الفهرس 
1 IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 177 |  |  |
| | | from | 177 | | |
Abstract
8 الملخص العربي
تتألف الرسالة المقدمة من:
المقدمة:
أصبح مرض الزهايمر قلق متزايد على الصحة العامة بسبب ارتفاع معدلات الوفيات بين الأفراد، فضلا عن العبء المالي الذي يفرضه على نظام الرعاية الصحية. مرض الزهايمر هو اضطراب تنكسي عصبي متقدم يرتبط بضعف الوظائف العقلية العليا وفقدان الذاكرة باعتباره العرض الرئيسي. قد تبين ان انخفاض مستويات الاسيتيل كولين (ACh) ومخزون الاميلويد (Aβ) مرتبط بتسبب مرض الزهايمر. تحدد رواسب التشابك الليفي العصبي داخل الخلايا العصبية جنبًا إلى جنب مع لويحات Aβ في حمة الدماغ الفسيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر. بالإضافة إلى المؤشرات المميزة للاضطرابات، فإن الالتهاب العصبي المستمر يميز التنكس العصبي . وبالتالي، يتم إنتاج وإطلاق وسطاء الالتهابات مثل عامل نخر الورم (TNF-α) والعامل النووي كابا ب (NF-κB) استجابة للالتهاب العصبي. يؤدي إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) إلى تدمير البروتينات والدهون والأحماض النووية (مثل RNA وDNA) مما يؤدي إلى موت الخلايا. وفقًا للفرضية الكولينية، تضعف الوظيفة الكولينية للدماغ في مرض الزهايمر، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الناقل العصبي أستيل كولين (ACh) في مناطق الحصين والقشرة. وبالتالي، يعد ارتفاع مستوى ACh أحد الأهداف الرئيسية لاستراتيجيات العلاج الدوائي الحالية لعلاج مرض الزهايمر. ويمكن تحقيق ذلك من خلال تثبيط نشاط إنزيم الكولينستريز (ChE). الموقعان النشطان الأساسيان لارتباط المادة المتفاعلة الاسيتيل كولين مع الانزيم هما الموقع الأنيوني المحيطي (PAS) والموقع النشط الحفاز (CAS). يحتوي الموقع النشط الحفاز CAS، الذي يقع بالقرب من قاع المضيق، على ثالوث تحفيزي من الاحماض الامينية (H440-E327-S200) بالإضافة إلى البقايا العطرية المهمة W84. يقع PAS بالقرب من مدخل مضيق الموقع النشط، ويعتبر W279 عنصرًا حاسمًا في هذا الموقع الأنيوني. من خلال الاتصال بين الأمين الرباعي للـ ACh والحمض الاميني التريبتوفان على سطح الإنزيم، يتم عزل ACh مؤقتًا إلى PAS. تصنف مثبطات انزيم الكولينستريز على أنها مثبطات لا رجعة فيها وقابلة للعكس، وكثيرًا ما تستخدم الأخيرة لعلاج الأمراض التنكسية العصبية مثل الأدوية المعتمدة حاليًا (تاكرين، دونيبيزيل، ريفاستيجمين وجالانتامين).
بناءً على النتائج المذكورة أعلاه بالإضافة إلى البحث عن مثبطات آمنة وقوية لإنزيم الكولينستريز، تم تصميم وتصنيع مشتقات جديدة تعتمد على الكينازولينون. وبما أن مرض الزهايمر هو اضطراب متعدد العوامل، فقد تم تقييم المشتقات الواعدة لنشاطها المضاد لمادة الكولينستيريز وكذلك نشاطها المضاد للالتهابات. نظام حلقة الكينازولينون معروف جيدًا بالعديد من التطبيقات والأنشطة في الكيمياء الصيدلانية. تهدف المشتقات المعتمدة على الكينازولينون المصممة حديثًا إلى الحفاظ على تفاعلات الربط الأساسية مثل دواء الدونيبيزيل، وهذا يشمل نظام حلقة الكينازولينون الذي يحمل مشتقة البنزامايد غير المستبدلة/الكلورية المستبدلة والحلقة العطرية أثناء تطبيق تعديلات مختلفة لدراسة تأثير الفواصل المختلفة والصلابة. يهدف الفحص الأولي لتثبيط AChE إلى اختيار المركبات المرشحة لمزيد من التقييم. تم تقييم المركبات المستهدفة المختارة من حيث تثبيط انزيم AChE داخل الجسم. ومع الأخذ في الاعتبار الدور المركزي للالتهاب، فإن هذا يدعم الفوائد المحتملة لاستخدام الأدوية المضادة للالتهابات لاستهداف الالتهاب العصبي في علاج المرض. وبالتالي، تم اختبار المركبات المستهدفة لتثبيط
IL-1β وIL-6 وTNF-α وNF-κB في الخلايا الحية. وبما أن نظام حلقة الكينازولينون له نشاط فعال مضاد للأكسدة ، فقد تم التحقق من التأثير المضاد للأكسدة للمركبات التي تم اختبارها. علاوة على ذلك، تم إجراء فحوصات نسيجية مرضية على المشتقات الواعدة. و كذلك تم إجراء عمليات محاكاة الالتحام الجزيئي لجميع المشتقات المصنعة حديثًا مع المركب المرجعي (Donepezil) في الموقع النشط لإنزيم AChE لاكتساب مزيد من المعرفة حول تفاعلاتها الملزمة الحاسمة وتفسير نشاطها المهم.
الأساس المنطقي والتصميم:
الهدف الرئيسي من هذا البحث هو التصميم العقلاني وتصنيع مثبطات إنزيم الكولينستيريز AChE الجديدة ذات النشاط الواعد المضاد لمرض الزهايمر. استنادًا إلى المثبطات المعروفة بالفعل، والدراسات السابقة ودراسات علاقات النشاط الهيكلي، يمكن تلخيص السمات الرئيسية لمثبطات AChE في ما يلي: أولاً، تفاعلات الارتباط مع الموقع النشط التحفيزي (CAS) الذي يتكون من ثالوث السيرين الحفزي (S203) والهستيدين (H447) وحمض الجلوتاميك (E334). ثانيًا، التفاعلات الملزمة مع الموقع الأنيوني المحيطي (PAS) الذي يتكون من حمض أميني مهم (W286). ثالثاً، التفاعلات مع الحمض الأميني (W86) الموجود بالقرب من الموقع النشط التحفيزي. تم إجراء تخليق المركبات المستهدفة باستخدام المسار الكيميائي الموضح في المخططات (1 و 2).
النتائج و المناقشة:
يتضمن هذا الفصل مناقشة الكيمياء والتقييم البيولوجي ودراسة النمذجة الجزيئية للمركبات المستهدفة.
1- الكيمياء:
ويشمل أساليب مختلفة للإعداد المركبات الوسيطة والمركبات النهائية.
2- التقييم البيولوجي:
تم إجراء اختبارات النشاط البيولوجي للمركبات المحضرة ضد إنزيم الكولينستيريز AChE في كل من أنسجة المصل والدماغ وكذلك السيتوكينات الالتهابية مثل TNF-α، NFκB، IL-1β و IL-6. علاوة على ذلك، تم تقييم النشاط المضاد للأكسدة للمركبات التي تم اختبارها. كما تم إجراء الفحص النسيجي المرضي. ويتضمن هذا الفصل تفسير النتائج التي تم الحصول عليها.
3- النمذجة الجزيئية:
اعتمد تصميم مثبطات إنزيم الكولينستيريز AChE على النمذجة الجزيئية بواسطة دراسة التفاعلات اللازمة بين الادوية المحضرة و المواقع النشطة للتفاعل بالانزيم باستخدام برنامج بيئة التشغيل الجزيئية لتفسييرالنشاط المثبط للمركبات مما أتاح الفرصة للتنبؤ بخصائص المركبات المستهدفة التي تؤثرعلى النشاط الخلوي.
الخلاصة:
يشمل هذا الجزء ملخص للنتائج في الكيمياء و التقييم البيولوجي.
الجزء التجريبي:
يشمل هذا الجزء الاتي:
1. الكيمياء:
يحتوي على المواد والطرق المستخدمة في تحضير المركبات المستهدفة والظروف المختلفة لكل متفاعل.
2. إجراءات التقييم البيولوجي:
يتضمن هذا الجزء إجراءات مقايسة تثبيط AChE في المختبر وإجراءات الفحص في الجسم الحي.
3. إجراءات النمذجة الجزيئية
المراجع:
تحتوي هذه الرسالة على مراجع تدعم المعلومات الواردة فيها.
المواد التكميلية: