الفهرس 
Materials and methodsOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 149 |  |  |
| | | from | 149 | | |
Abstract
يعتبر مرض هبوط القلب سببا رئيسيا لوفاة وتهديد حوالى 26 مليون نسمه حول العالم .ولسوء الحظ، توفي أكثر من نصف هؤلاء المرضى في غضون 5 سنوات من دخولهم المستشفى لأول مرة، وحتى 2% إلى 17% لا يمكنهم البقاء على قيد الحياة في غضون عام واحد طبقا لتقرير الكلية الأمريكية لأمراض القلب / جمعية القلب الأمريكية فرقة العمل المعنية بالمبادىء التوجيهية للممارسة السريرية لعام 2019.
وتعد أسباب ارتفاع معدل الوفيات وقصر فترة البقاء على قيد الحياة من هبوط القلب معقدة، ومن بينها مرض السكري من النوع الثانى وهو الأكثر أهمية . وهناك بيانات محدودة لتوجيه العلاج الوقائي من هبوط القلب .
في الآونة الأخيرة، أظهرت مثبطات نقل الصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2) المزيد من معدلات الاستشفاء من هبوط القلب، وكذلك انخفاضا فى معدلات الوفيات فى مرضى القلب والأوعية الدموية، وخاصة لمرضى هبوط القلب.
وتعد مثبطات نقل الصوديوم والجلوكوز2(SGLT-2 ) فى فئة العلاجات الخافضة لسكر الدم. فهى تعمل على منع الناقل المشترك الصوديوم والجلوكوز في الأنابيب الملتوية القريبة من الكلى، وبالتالي توقف إعادة امتصاص الجلوكوز والحد من فرط الجلوكوز في الدم عن طريق زيادة إفراز الجلوكوز في البول .
الداباجليفلوزين هو مثبط الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز2 SGLT2 عالى الفاعلية وهو أكثر انتقائية لـ SGLT2 بـ 1400 مرة من SGLT1 (الناقل الرئيسي المسؤول عن امتصاص الجلوكوز في القناة الهضمية).وقد أظهر الداباجليفلوزين تأثيرات مفيدة على عضلة القلب والأوعية الدموية حيث وجد أنه يعمل على انخفاض ضغط الدم ، وخفض وزن الجسم (في الغالب من خلال التخفيضات في كتلة الدهون الكلية في الجسم ، بما في ذلك الأنسجة الدهنية الحشوية) ، وتحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية، وتقليل تصلب الشرايين كما أنه يمكن أن يدعم أكسجة القلب عن طريق تعزيز تخليق إريثروبويتين، والحد من إعادة تشكيل القلب (التضخيم، والتليف) عن طريق تثبيط مباشر للناقل المبادل الصوديوم -الهيدروجين في عضلة القلب. وأيضا تثبيط SGLT2 يقلل من اللبتين في الدم ويزيد من تركيزات الأديبونكتين، كما يحتمل أن يقدم بعض الحماية القلبية واستعادة الوظيفة الطبيعية للكلى.
أجريت الدراسة الحالية لتقييم تأثير عقار الداباجليفلوزين فى مجموعات الجرذان المصابة بهبوط القلب المستحث تجريبياً ,سواء فى وجود او عدم وجود الداء السكرى من النوع الثانى عن طريق قياس المعايير التالية ؛ وزن الجسم، جلوكوز الدم الصائم، مستويات الصوديوم والبوتاسيوم في الدم، تحليل البيبتيد المدر للصوديوم نمط NT pro-BNP، رسم تخطيطى للقلب (لقياس الفاصل R-R -معدل ضربات القلب -سعة موجات R و T)، نسبة LVW/WHWوزن البطين الأيسرمقارنة بوزن القلب ككل والتشريح المرضي لأنسجة القلب والكبد والرئة.
بالإضافة إلى ذلك، تم اختبار الداباجليفلوزين على قلب الثدييات المعزولة وشرائط معزولة من الشريان الأورطي للأرنب في محاولة للعثور على آلية ومكان العمل لهذا الدواء.
فى الدراسة الحالية تم تصنيف خمسون(50) من ذكور الجرذان البيضاء إلى 5 مجموعات متساوية (10 جرذان في كل مجموعة). تم تحفيز مرض هبوط القلب فى الجرذان المصابة بداء السكري عن طريق إعطاء نظام غذائي عالي الدهون لمدة 8 أسابيع مع جرعة واحدة ستريبتوزوسين STZ منخفضة فى الأسبوع السابع 25مجم / كجم من وزن الجسم تحقن داخل الغشاء البريتونى. كما تم تحفيز مرض هبوط القلب فى المجموعة غير المصابة بداء السكرى عن طريق حقن الأيزوبرينالين 10 مجم / كجم لمدة 7 أيام تحت الجلد في جدار البطن الأمامي. المجموعة الأولى لم تعطى أية أدوية واستعملت كمجموعة ضابطة. المجموعة الثانية تم احداث بها مرض هبوط القلب مع وجود الداء السكرى من النوع 2 ، المجموعة الثالثة مثل المجموعة الثانية ولكن تم علاجها بعقار الداباجليفلوزين 1 مغ / كغ / يوم عن طريق الفم لمدة 4 أسابيع ، المجموعة الرابعة تم احداث بها مرض هبوط القلب ولكن بدون وجود الداء السكرى من النوع 2 والمجموعة الخامسة مثل المجموعة الرابعة ولكن عولجت بداباجليفلوزين 1 مغ / كغ / يوم عن طريق الفم لمدة 4 أسابيع .
وقد أشارت النتائج فى هذه الدراسة أن الحث التجريبي لهبوط القلب فى وجود الداء السكرى من النوع الثاني أدى إلى ارتفاع كبير في وزن الجسم، ومستوي جلوكوز الدم الصائم ،والصوديوم والبوتاسيوم في الدم. أيضا أدى إلى تضخم القلب كما يتضح من زيادة وزن البطين الأيسر إلى وزن القلب بالكامل. واضطرابات الإنقباض فى شكل زيادة كبيرة فى ارتفاع موجة Rوموجة T فى رسم القلب وزيادة كبيرة فى مستوى NT-proBNP . وكذلك التغييرات الهيكلية لأنسجة القلب فى شكل تشوه وترتيب غير منظم لخلايا عضلة القلب وتزايد فى الفجوات بين الخلايا والنسيج خارج الخلية مقارنة بالمجموعات الطبيعية.
والحث التجريبي لهبوط القلب في الجرذان العادية عن طريق إيزوبروترينول 5 ملجم/كجم لمدة 7 أيام قلل قليلاً من وزن الجسم وخضع جلوكوز الدم الصائم لبعض الزيادة مقارنة بالمجموعة الضابطة.
كما أظهرالحث التجريبي لهبوط القلب في الجرذان العادية زيادة كبيرة في الصوديوم والبوتاسيوم في الدم في المجموعة غير المعالجة من غير المصابين بالداء السكرى مقارنة بمستوياتها في المجموعة الضابطة. أيضا أدى إلى تضخم القلب كما يتضح من زيادة وزن البطين الأيسر إلى وزن القلب بالكامل. واضطرابات الإنقباض فى شكل زيادة كبيرة فى ارتفاع موجة Rوانعكاس موجة T فى رسم القلب وزيادة كبيرة فى مستوى NT-proBNP . وكذلك التغييرات الهيكلية لأنسجة القلب فى شكل تشوه وترتيب غير منظم لخلايا عضلة القلب وتزايد فى الفجوات بين الخلايا والنسيج خارج الخلية مقارنة بالمجموعات الطبيعية.
وقد أوضحت هذه الدراسة أيضا أن إعطاء عقار داباجليفلوزين( 1 ملجم/كجم/يوم لمدة 4 أسابيع عن طريق الفم )سواء في الجرذان المصابة أو غير المصابة بداء السكري أدى إلى انخفاض كبيروتحسن في وزن الجسم و جلوكوز الدم أثناء الصيام بالمقارنة مع قيمهم الأعلى في مجموعة مرض السكري غير المعالَجة. بالإضافة إلى تحسن كبيروانخفاض في مستويات الصوديوم والبوتاسيوم. أيضا أدى إلى خفض معدل تضخم القلب وتحسن اضطرابات الإنقباض كما يتضح من انخفاض نسبة وزن البطين الأيسر إلى وزن القلب بالكامل. وخفض ارتفاع موجة Rوموجة T فى رسم القلب وانخفاض فى مستوى NT-proBNP مقارنة مع قيمهم الأعلى غير المعالجة لمجموعةهبوط القلب مع مرض السكري. وكذلك التغييرات الهيكلية فى شكل خلايا عضلة القلب التي تم ترتيبها بشكل أفضل مع درجة أقل من الفجوات داخل الخلايا والنسيج خارج الخلية.
وقد أشارت النتائج فى هذه الدراسة أن الداباجليفلوزين بجرعات متزايدة تدريجيًا لم ينتج عنه أي تأثير على قلب الأرنب المعزول ولا على شريط الشريان الأورطي المعزول للأرنب وعلاوة على ذلك، لم يؤثر داباجليفلوزين على شريط الأورطي المعزول للأرنب المنشط بالنورأدرينالين.
ويمكن أن يفترض المرء من البيانات السابقة (الاستنتاجات) ما يلي:
1. داباجليفلوزين الذي هو واحد من مثبطات الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز 2 SGLT2 فعال في علاج مرض السكري من النوع الثاني.
2. داباجليفلوزين يحسن جميع معايير القلب، ويمنع اعتلال عضلة القلب السكري فى الجرذان المصابة بداء السكرى.
3. داباجليفلوزين له تأثير مباشر في حماية القلب بغض النظر عن وجود مرض السكري من عدمه.
واستكمالا لهذه الدراسة ،هناك حاجه لدراسات أكثر لتوضيح آليات العمل لعقار الداباجليلفلوزين لتأكيد نتائج هذه الدراسة . وهناك حاجه أيضا لمزيد من الدراسات التجريبية لتأكيد فعالية عقار الداباجليفلوزين.