Search In this Thesis
   Search In this Thesis  
العنوان
SYNTHESIS OF SOME NEW COUMARIN DERIVATIVES AND STUDY THEIR ANTITUMOR ACTIVITY \
المؤلف
Ahmed Sabt Ibrahim Mohamed
هيئة الاعداد
باحث / أحمد سبت ابراهيم محمد
مشرف / حسن محمد فوزي مدكور
مناقش / حسن محمد فوزي مدكور
مناقش / أميمة محمد عبدالحافظ
تاريخ النشر
2018.
عدد الصفحات
237 p. :
اللغة
الإنجليزية
الدرجة
الدكتوراه
التخصص
Organic Chemistry
تاريخ الإجازة
5/11/2018
مكان الإجازة
جامعة عين شمس - كلية العلوم - الكيمياء
الفهرس
Only 14 pages are availabe for public view

from 237

from 237

Abstract

بالاستعانة بالمراجع العلمية القديمة والحديثة من أجل تشييد بعض المركبات الجديدة ذات النشاط البيولوجي كمضادات للخلايا السرطانية ، وجد أن لمشتقات الكومارين سلفوناميد المعروفة بأنشطتها البيولوجية المتعددة فاعلية واعدة في تثبيط نشاط تلكالخلايا.تمفي هذه الرساله تصميم و تشييد بعض من مشتقات الكومارين سلفوناميدالتي تحتوي علي مجموعات كيميائية وحلقات غير متجانسة مدونة في الأدبيات مثل قواعدشيف –الثيوسيميكاربازون-الثيازول والثيازوليدينون بالإضافة إلى تشييد 4 مشتقات من الكومارين مرتبطة بمجموعة فوسفاتعن طريق سلسلة سداسية من الكربون والهيدروجين لوقف انتشار الخلايا السرطانية عن طريق تثبيط بروتين ك-راس وانزيم فسفوديستراس 6د وقطع الارتباط بينهم. هذا و قد تم اختبار كل المركبات المشيدة كمثبطات لوقف انتشار الخلايا السرطانية لمعرفة آلية تأثيرها البيولوجي.
ومن ثم تشمل هذه الرسالة جزئين:
الجزء الاول تم تشييد سلسلة جديدة من مشتقات الكومارين -6-سلفوناميد،لذلك تم سلفنة الكومارين باستخدام حمض الكلوروسلفونك للحصول عليالكومارين -6-سلفونيل كلورايد(1)الذي تم استخدامة كمادة اولية لتحضير المركبات. ولذلك تفاعل مركب 1 في وجود الإيثانول مع الامينات الاولية ليعطي مركبات الكومارين-6-السلفوناميدات المقابلة 2-4[المخططالاول].
تم تحضير مشتقات قواعدشيف عن طريق تفاعل 4-(أسيتيل فينيل)كومارين-6-سلفوناميد (4) مع مشتقات الفينيلهيدرازين في الإيثانول و ثلاثي إيثيل أمين ليعطي مركبات 5أ-ج. من ناحية أخرى، عند تفاعل المركب 4 مع سلفونيل هايدرازيد -4 تولوينو و/اوالثيوسيميكاربازيدليعطي 6 و 7 علي الترتيب[المخطط الثاني].
عند تفاعلالثيوسيميكاربازون(7)مع كلورواسيتون و/او إيثيل2- كلورو أسيتواسيتات أعطي مشتقات الثيازول 8 و 9. كذلك, تتفاعلالثيوسيميكاربازون(7) مع مجموعة من كلوريداتالهيدروزونيل في درجه غليان المذيب اعطي مشتقات الثيازول 10أ,ب[المخطط الثالث].
عندتفاعل مركب7 مع فينسيل بروميد و/اوالكومارين 3 أسيتيلبروميد في وجود ديوكسان وثلاثي ايثيل امين اعطي المركبات 11 و 12بالاضافة الي الحصول على مشتقات الثيازوليدينون عن طريق تفاعل الثيوسيميكاربازون(7)مع حمض برومين الخليك و / أو 2-برومين البروبان مع وجود حمض الخليك و أسيتات الصوديوم الجاف اعطي مشتقات الثيازوليدينون13و14 علي الترتيب[المخطط الرابع].
تم تقييم المركبات المحضرة 2-14 كمثبطات لنشاط الخلايا السرطانية الخاصة بخلايا الكبد والقولون و الثدي حيث أظهرت النتائج أن المركبات المحضرة لها تاثير قوي علي خلايا الكبد بصفة خاصة.هذا و قد كانت أكثر المركبات النشطة مركبي 13,11 (IC50 = 3.48 ± 0.28) و (IC50 = 5.03 ± 0.39) ميكرمولاروقد اظهرا فاعلية تفوق فاعلية عقار دوكسوروبيسين (IC50 = 5.43 ± 0.24) وايضا مركبات امنة من ناحية السمية علي الخلايا السليمة.
الجزء الثاني من البحث يهدف الي تشييد 4 مشتقات جديدة من الكومارين ذات الهدف المحدد لتثبيط بروتين ك-راس, هذة المركبات عبارة عن مجموعة الكومارين (الراس) متصله بمجموعة الفوسفات (الذيل)عن طريق سلسلة مرنة سداسية من الكربون والهيدروجين, مجموعة الفوسفات محمية بمجموعة استر (سهلة الخروج عند درجة حرارة 37 او الانزيمات البيولوجية) وذلك من اجل تسهيل دخول المركبات داخل الخلايا.تفاعل6-هيدروكسي هكسيل فيسالاميد(15) مع 2-ميثوكسي تريتيل كلوريد في البريدين الجاف أعطي مركب 16والذي عند تفاعلة مع الهيدرازين المائي عند درجة حرارة الغرفة تم الحصول علي-6 هيدروكسي هكسيلامينواوكسيتريتيل(17)[المخطط الخامس].
تفاعل 3-أسيتيل كومارين مع مركب 17في وجود الكحول الإيثيلي والبريدين لتكوين كومارين ألكيل أوكزيم تريتيل(18)تم استخدام حمض ثنائي كلورو الخليك في وجود ثنائي كلور الميثان ليعطيكومارين ايمنواوكسي(19) عن طريق نزع مجموعة تريتيل. تمت فسفرة المركب 19 باستخدام 1-كلور-ثنائي أيزوبروبيل-1-ميثوكسي فوسفين أمين ثم تيترازول لتحفيز نزع مجموعة ثنائي أيزوبروبيل وإدخال مجموعة 4- اسيتيل ميثيل اوكسي بيوتناويات ثم أكسدة الناتج الي الفوسفات الثلاثي باستخدم اليود/المياه واللوتيدين للحصول على المركب النهائي20[المخطط الخامس].
تكثيف 4-(أسيتيل فينيل)كومارين-6-سلفوناميد (4) مع مركب 17 اعطي الألكيل أوكسيم (21)الذي تم تحويلة الي هيدروكسي هكسيل كومارين (22). تم إخضاع المركب 22 لعملية الفسفرة عن طريق ثلاث خطوات للحصولعلى المركب23[المخطط السادس].
من ناحية أخرى، تفاعل 6- بروموهيكسانول (24) مع تريتيل كلوريد في البيريدينليعطي 6-بروموتريتريل (25) والذي تفاعل مع 4-هيدروكسي كومارينللحصول علي المركب 26. وقد تم نزع مجموعة الترتيل من المركب 26في وجودحمض ثنائي كلورو الخليك في وجود ثنائي كلورميثان ليعطي الكومارين- 4-هدروكسيهيكسيل (27). ثم فسفرة المركب 27ليعطي المركب 28[المخطط السابع].
وعند تفاعل 3-كربوكسيلات الكومارين (29) مع 6-أمينوهيكسانولفي وجود الكحول الإيثيلي و الببيردين تم الحصول على الكومارين 3-كاربوكساميد (30)الذي تم إخضاعه لعملية الفسفرة ليعطي المركب 31 (دلتافلكسن) [المخطط الثامن].
تم فحص نشاط هذه المركبات المستهدف تحضيرها كمضادات للأورام. لذلكتم تقييم المركبات الكومارينية النهائية الأربعة المرتبطة بمجموعة الفوسفات عن طريق السلسلة السداسية من الكربون والهيدروجين(20 , 23 , 28 , 31) على أنها مثبطات لبروتينك- راس عن طريق قطع ارتباط ك- راس بإنزيم فسفوديستراس 6د. وكذلك قطع الترتيب البلوري لبروتين ك-راس ولقد اظهرت المركبات فاعلية في تثبيط بروتين ك-راس خاصة مركب 31 (دلتافلكسن). وكذلك اظهرت المركبات فاعلية علي الخلايا السرطانية للثدي والقولون الناتجة من ك-راس.هذا وقد تمت دراسة النمذجة الجزيئية لهذة المركبات المحضرة على مستقبلات فسفوديستراس 6د. فيمايلي,اهم النتائج التي اثبتتها الدراسات البيولوجية هي ان المركبات المحضرةمتخصصة باتجاه ك-راس فقط بينما لم يبين اي فاعلية ضد ه-راس.