الفهرس 
1.1. SCHISTOSOMA MANSONIOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 234 |  |  |
| | | from | 234 | | |
Abstract
Schistosomiasis is a neglected tropical disease associated with a worldwide-considerable morbidity, caused by parasitic flatworms of genus Schistosoma. S. mansoni is the commonest species in Egypt. Praziquantel is safe and efficacious against adult worms of Schistosoma spp. infecting humans, yet, it has a little effect on juvenile schistosomes, and it does not prevent reinfection. Moreover, the emergence of drug resistance is of great concern. Hence, searching for new alternative lines of treatment is an important issue, and drug repurposing is a promising strategy to overcome the difficulties of inventing new drugs.
Objective: The aim of the present study is to evaluate the therapeutic efficacy of amiodarone, spironolactone, and combinations of both on S. mansoni-infected mice compared to PZQ through parasitological and histopathological parameters.
Setting: Medical Parasitology department, Faculty of Medicine, Ain Shams University, Cairo, and Theodor Bilharz Research Institute (TBRI), Giza, Egypt.
Material and methods: This experimental in vivo study was conducted on 70 male Swiss albino mice aged 6-8 weeks old and weighing 20-25 g. Mice were infected by 70±10 S. mansoni cercariae via body immersion technique. They were orally treated with PZQ, amiodarone, spironolactone, and their combinations. Mice were divided into two major categories: I. Early treated (received treatment 3 weeks post-infection) and II. Late treated (received treatment 6 weeks post-infection). Each group was subdivided into 7 subgroups: positive control (infected untreated), PZQ-treated (200 mg/Kg/day for five days), amiodarone-treated (100 mg/Kg/day for five days), spironolactone-treated (100 mg/Kg/day for five days), PZQ combined with amiodarone-treated (100mg/Kg/day for five days for PZQ, and 50 mg/kg/day for five days for amiodarone), PZQ combined with spironolactone-treated (100mg/Kg/day for five days for PZQ, and 50mg/kg/day for five days for spironolactone), amiodarone combined with spironolactone-treated (50 mg/Kg/day of both for five days). All mice were sacrificed 8 weeks post-infection. Therapeutic efficacy of the drugs was assessed by parasitological (total worm burden, tissue egg load, oogram pattern), and histopathological parameters (size, number and type of liver granuloma).
Results: For the early-treated group, spironolactone had the best therapeutic impact on immature stages considering its effect on the TWB (69.4% reduction), liver and intestine egg load (38.6% and 48.4% reduction, respectively), oogram pattern (the least number of immature and the highest number of dead ova), and liver granuloma parameters (significant reduction of granuloma number by 49% with the predominance of the fibrocellular type). Whereas, for the late-treated group, amiodarone combined with PZQ added to the effect of PZQ alone on the mature stages of S. mansoni regarding TWB (96.1% reduction with total disappearance of female and copula in liver and intestine), liver and intestine egg load (53.1% and 84.9%, reduction, respectively), oogram pattern (complete disappearance of immature and the maximum number of dead ova), and liver granuloma parameters (significant reduction of granuloma number by 67.6% with the predominance of fibrocellular type).
Conclusion: It is concluded that spironolactone and amiodarone have considerable antischistosomal effects. Spironolactone was superior to PZQ and amiodarone in the early treatment phase targeting the immature stages. Meanwhile, amiodarone had a synergistic effect when combined with PZQ in the late treatment phase targeting the mature schistosomes. The current work recommends further investigations considering drug combinations strategy for the treatment of intestinal schistosomiasis with different doses and durations.
يعد داء البلهارسيا من الأمراض الطفيلية المهملة على نطاق واسع مما يؤثر على أكثر من 261 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. وهو سبب رئيسي لانتشار المرض والوفيات في البلدان النامية الأفريقية. وتعد البلهارسيا المعوية هي أكثر الأنواع شيوعًا في مصر.
وبرغم أن البرازيكوانتيل كان العلاج الأمثل لداء البلهارسيا لعقود من الزمن، إلا أن العديد من العيوب قد ظهرت لهذا الدواء من أهمها أنه فعال فقط على الديدان البالغة وذو فعالية منخفضة ضد المراحل اليافعة مما تسبب في انخفاض معدلات الشفاء في المناطق المتوطنة بالمرض. علاوة على ذلك، كانت سلامة وفعالية البرازيكوانتيل في الرضع والأطفال في مرحلة ما قبل المدرسة موضع شك مما أدى إلى استبعاد هذه الفئة العمرية من البرامج الوقائية للعلاج. إضافة إلى أن انتشار مقاومة الطفيل للبرازيكوانتيل على نطاق واسع كانت مصدر قلق كبير. ولذلك، أصبح من الضروري اكتشاف أدوية أخرى فعالة للقضاء على البلهارسيا. وبما أن تصنيع أدوية جديدة أمر شاق ومكلف، لذا فإن إعادة استخدام الأدوية الموجودة لعلاج أمراض أخرى يعد نهجًا واعدًا يحظى باهتمام كبير.
يعد الأميودارون دواءً مضادً لاضطراب ضربات القلب يستخدم لعلاج ومنع العديد من اضطرابات نظم القلب. وقد ثبت أن الأميودارون له تأثير مضاد للطفيليات منها البلهارسيا المعوية. أما السبيرونولاكتون فهو دواء مدر للبول يحافظ على البوتاسيوم، ويستخدم كدواء خافض لضغط الدم. وقد ثبت أن له تأثير مضاد للبلهارسيا المعوية.
وفي ضوء ما تقدم, فإن الهدف من هذه الدراسة هو تقييم الفعالية العلاجية للأميودارون والسبيرونولاكتون (منفردين ومجتمعين) على الفئران المصابة بـالبلهارسية المعوية مقارنة بـالبرازيكوانتيل من خلال العوامل الطفيليّة والمرضية.
لخدمة الدراسة التجريبية الحالية على الجسم الحي، تم استخدام 70 فأرًا سويسريًا من الذكور البيضاء تتراوح أعمارهم بين 6-8 أسابيع يزنون 20-25 جم. تمت عدوى الفئران بـ 70 ± 10 سركاريا البلهارسيا المنسونية (السلالة المصرية) بتقنية غمر الجسم. من ثم تم علاجهم عن طريق الفم باستخدام البرازيكوانتيل والأميودارون والسبيرونولاكتون (منفردين ومجتمعين). تلى ذلك تقسيم الفئران إلى فئتين رئيسيتين: أولا: المجموعة المعالجة في وقت مبكر (تلقت العلاج بعد 3 أسابيع من الإصابة)، ثانيا: المجموعة المعالجة المتأخرة (تلقت العلاج بعد 6 أسابيع من الإصابة). تم تقسيم كل مجموعة إلى 7 مجموعات فرعية: مجموعة ضابطة إيجابية (مصابة دون علاج)، مجموعة معالجة بـ البرازيكوانتيل (200 مجم / كجم / يوم لمدة خمسة أيام)، مجموعة معالجة بالأميودارون (100 مجم / كجم / يوم لمدة خمسة أيام)، مجموعة معالجة بالسبيرونولاكتون (100 مجم / كجم / يوم لمدة خمسة أيام)، مجموهة معالجة بالبرازيكوانتيل مدمج مع الأميودارون (100 مجم / كجم / يوم لمدة خمسة أيام لـ البرازيكوانتيل، و50 مجم / كجم / يوم لمدة خمسة أيام للأميودارون)، مجموعة معالجة بالبرازيكوانتيل مدمج مع السبيرونولاكتون (100 مجم /كجم/يوم لمدة خمسة أيام لـ البرازيكوانتيل، و50 مجم/كجم/يوم لمدة خمسة أيام لسبيرونولاكتون)، مجموعة معالجة بالأميودارون مدمج مع السبيرونولاكتون (50 مجم/كجم/يوم لكليهما لمدة خمسة أيام). تم ذبح جميع الفئران بعد 8 أسابيع من الإصابة, ثم تقييم الفعالية العلاجية للأدوية من خلال المعايير الطفيلية (عمل نضح الأوعية الكبدية والبطارية المساريقية لاستعادة الديدان البالغة، حمل البيض على الأنسجة، نمط الأووجرام)، والمعايير النسيجية المرضية (حجم وعدد ونوع الورم الحبيبي في الكبد).
بالنسبة للمجموعة المعالجة في وقت مبكر، كان للسبيرونولاكتون أفضل تأثير علاجي على المراحل غير الناضجة مع الأخذ في الاعتبار تأثيره على إجمالي عدد الديدان البالغة (انخفاض بنسبة 69.4٪)، وحمل البيض على الكبد والأمعاء (انخفاض بنسبة 38.6٪ و48.4٪، على التوالي)، ونمط الأووجرام (أقل عدد من البويضات غير الناضجة ووجود أكبر عدد من البويضات الميتة)، ومعلمات الورم الحبيبي في الكبد (انخفاض كبير في عدد الورم الحبيبي بنسبة 49٪ مع غلبة النوع الخلوي الليفي). في حين أنه بالنسبة للمجموعة المعالجة المتأخرة، أضاف دمج الأميودارون مع البرازيكوانتيل إلى تأثير البرازيكوانتيل وحده على المراحل الناضجة من البلهارسيا المعوية فيما يتعلق بإجمالي عدد الديدان البالغة (انخفاض بنسبة 96.1٪ مع اختفاء كلي للإناث والجماع في الكبد والأمعاء)، وانخفاض حمل البيض على الكبد والأمعاء بنسبة (53.1٪ و84.9٪ على التوالي)، ونمط الأووجرام (الاختفاء التام للبويضات غير الناضجة والحد الأعلى لعدد البويضات الميتة)، ومعلمات الورم الحبيبي في الكبد (انخفاض كبير في عدد الورم الحبيبي بنسبة 67.6٪ مع غلبة نوع الخلوي الليفي).
وبناءً على النتائج التي تم الحصول عليهٍا من هذه الدراسة يمكن استنتاج ما يلي:
• كان للسبيرونولاكتون تأثيراً مضادً للبلهارسيا على المراحل غير الناضجة من البلهارسيا المنسونية في مرحلة العدوى المبكرة لداء البلهارسيا في الفئران.
• تفوق مزيج الأميودارون مع البرازيكوانتيل على التأثير المضاد للبلهارسية لـ البرازيكوانتيل وحده ضد المرحلة البالغة من البلهارسيا المنسونية في مرحلة الإصابة المتأخرة بداء البلهارسيا في الفئران.
• أظهر كل من السبيرونولاكتون والأميودارون تأثيرا أفضل ضد المراحل غير الناضجة من البلهارسيا المنسونية في المرحلة المبكرة من العدوى مقارنة بـ البرازيكوانتيل مما يجعلهما مرشحين محتملين لإعادة استخدامهما في المرضى الذين تم تشخيصهم مبكرًا.
• كان الجمع بين الأميودارون والسبيرونولاكتون مع البرازيكوانتيل أكثر فائدة من البرازيكوانتيل وحده في المراحل البالغه في المرحلة المتأخرة من العدوى.
وفي ضوء ما سبق توصي الدراسة الحالية بما يلي:
• تقييم التأثير المضاد للبلهارسيا للأميودارون والسبيرونولاكتون في المختبر وخاصة على الغشاء الخارجي للبلهارسيا المنسونية البالغة وغير البالغة عن طريق التصوير بالمجهر الإلكتروني.
• القيام بالمزيد من الدراسات لفهم آلية عمل الأميودارون والسبيرونولاكتون كعقاقير مضادة للبلهارسيا بشكل كامل مع الجرعات المعالجة والجداول الزمنية للبرازيكوانتيل.
• استخدام جرعة أقل من البرازيكوانتيل في حالة الدمج مع الأميودارون والسبيرونولاكتون لتقليل التكلفة المادية والأثار الجانبية الضارة للبرازيكوانتيل.
• تحميل الأميودارون والسبيرونولاكتون ودمجهما على الناقلات النانوية لتعزيز كفاءتها العلاجية المضادة للبلهارسيا.
• القيام بدراسات تكميلية لاختبار تأثير السبيرونولاكتون والأميودارون على الإنسان للتأكد من سلامتهما في الحالات الحادة والمزمنة على الفئات العمرية المختلفة.
• يجب دراسة الأدوية الأخرى المضادة لاضطراب نظم القلب والمضادة لارتفاع ضغط الدم من نفس فئة الأميودارون والسبيرونولاكتون أو من فئات أخرى كأدوية مضادة للبلهارسيا.
• ينبغي تشجيع المزيد من الأبحاث حول إعادة استخدام الأدوية كعوامل مضادة للطفيليات