الفهرس 
Abstract ................................Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 120 |  |  |
| | | from | 120 | | |
Abstract
وتم أيضًا اختيار المركبين الأكثر تأثيرا علي الخلايا السرطانية XII,XVI لدراسة تأثيرهم علي دورة انقسام الخلية، على الخلايا السرطانية HN097
وأظهرت النتائج ايقاف كل من XIII وXVI تقدم دورة الخلية في مرحلة Go-G1 حيث زاد من مستويات تعداد الخلايا إلى 83,28 و66,30% على التوالي مقارنة بـ 63,31% لخلايا التحكم.
وأخيرًا تم اجراء النمذجة الجزيئية والالتحام الجزيئي للمركبات الجديدة ، باستخدام بروتوكول C DOCKER في برنامج Discovery Studio 2.5، لاستنتاج آلية عمل هذه المركبات وتفسير نشاطها المثبط لأنزيم PARP-1 .
يشكل مرض السرطان مشكلة خطيرة عالميا وهو عبارة عن نمو غير طبيعي للخلية تؤدي الي انتشاره إلى أجزاء أخرى من الجسم، لذا فإن تطوير دواء جديد أمر لا بد منه لعلاج هذا المرض الخبيث.
ومن بين هدة الأدوية المستحدثة استخدام العلاجات المستهدفة عن طريق منع المسارات البيوكيميائية الأساسية أو البروتينات اللازمة لنمو الورم. ويمثل بروتين 1-PARP هدفا لهدة الأدوية المهمة والموجهة لعلاج السرطان بسبب دوره في آلية إصلاح الحمض النووي والذي يساعد الخلية السرطانية على تجنب موت الخلايا المبرمج.
ويعتبر تجنب موت الخلايا المبرمج أحد السمات المميزة للسرطان. ومن ثم هناك اهتمام متزايد بتثبيط PARP-1 وتطبيقه العلاجي في علاج السرطان في ضوء قدرته على تثبيط إصلاح الحمض النووي وبالتالي يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج.
ولذا تم في هذه الدراسة تصميم سلسلة من المركبات القائمة على البيريدازين (3 سلاسل) وتصنيعها كمثبطات PARP-1 ومحفزات موت الخلايا المبرمج، وقد ركز التصميم على استكشاف دراسات SAR السابقة التي تم الكشف عنها والتعديل الحيوي لها.
كما تم دراسة تأثير هذة المركبات الجديدة VII -XX علي أحد عشر خطًا من الخلايا السرطانية البشرية وخط خلية طبيعي واحد عند تركيز100 ميكروغرام / مل باستخدام اختبار SRB اللوني. وقد لوحظ تأثيرها المضاد للأورام ضد خطوط الخلايا السرطانية HNO97 وFaDu و MDA-MB-468.
وقد أظهر المركب XIII أفضل نشاط مضاد للتكاثر تجاه سرطانات HNO97 وFaDu وMDA-MB-468، حيث بلغت نسبة تثبيط النمو 89.07 ,86.72 و94,97% على التوالي.
وقد أظهرت المركبات VII، X، IX، XIII، نشاطًا قويًا مضادًا للأورام بقيم IC50 تساوي
(16.92 ±2.4)، (11.13 ±1) ، (15.68 ±3)، (12.22 ±1.99)، (21.6 ±3.6) و(13 ±1.7) علي التوالي.
كما تم اختيار المركبات XIII وXI وXVI ضد HN097 لتكون بمثابة محفز موت الخلايا المبرمج الواعد باستخدام مجموعة المقايسة المناعية الإنزيمية المحصورة لإجراء القياسات الكمية المختبرية لعلامات البروتين (BAX وcaspase3 وcaspase6 و (P53 و المضاد لموت الخلايا المبرمج و. BCI-2 وCK 18.).
وقد تم قياس قدرة المركبات المصممة VII و IX و X و XI و XIII و XVI على إيقاف إمكانية الإصلاح بعد التعرض للإجهاد السمي الجيني، وعلامات موت الخلايا المبرمج مثل caspase 3 و 8، وكانت علامات الإجهاد السمي الجيني H2Ax بارزة تحت التعرض لـ مثبطات PARP-1. ومع ذلك، فقد تضاءلت تلك العلامات في ثقافة التحكم التي لم يتم علاجها بأي من مثبطات PARP-1 المصممة
وتم أيضًا اختيار المركبين الأكثر تأثيرا علي الخلايا السرطانية XII,XVI لدراسة تأثيرهم علي دورة انقسام الخلية، على الخلايا السرطانية HN097
وأظهرت النتائج ايقاف كل من XIII وXVI تقدم دورة الخلية في مرحلة Go-G1 حيث زاد من مستويات تعداد الخلايا إلى 83,28 و66,30% على التوالي مقارنة بـ 63,31% لخلايا التحكم.
وأخيرًا تم اجراء النمذجة الجزيئية والالتحام الجزيئي للمركبات الجديدة ، باستخدام بروتوكول C DOCKER في برنامج Discovery Studio 2.5، لاستنتاج آلية عمل هذه المركبات وتفسير نشاطها المثبط لأنزيم PARP-1 .
يشكل مرض السرطان مشكلة خطيرة عالميا وهو عبارة عن نمو غير طبيعي للخلية تؤدي الي انتشاره إلى أجزاء أخرى من الجسم، لذا فإن تطوير دواء جديد أمر لا بد منه لعلاج هذا المرض الخبيث.
ومن بين هدة الأدوية المستحدثة استخدام العلاجات المستهدفة عن طريق منع المسارات البيوكيميائية الأساسية أو البروتينات اللازمة لنمو الورم. ويمثل بروتين 1-PARP هدفا لهدة الأدوية المهمة والموجهة لعلاج السرطان بسبب دوره في آلية إصلاح الحمض النووي والذي يساعد الخلية السرطانية على تجنب موت الخلايا المبرمج.
ويعتبر تجنب موت الخلايا المبرمج أحد السمات المميزة للسرطان. ومن ثم هناك اهتمام متزايد بتثبيط PARP-1 وتطبيقه العلاجي في علاج السرطان في ضوء قدرته على تثبيط إصلاح الحمض النووي وبالتالي يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج.
ولذا تم في هذه الدراسة تصميم سلسلة من المركبات القائمة على البيريدازين (3 سلاسل) وتصنيعها كمثبطات PARP-1 ومحفزات موت الخلايا المبرمج، وقد ركز التصميم على استكشاف دراسات SAR السابقة التي تم الكشف عنها والتعديل الحيوي لها.
كما تم دراسة تأثير هذة المركبات الجديدة VII -XX علي أحد عشر خطًا من الخلايا السرطانية البشرية وخط خلية طبيعي واحد عند تركيز100 ميكروغرام / مل باستخدام اختبار SRB اللوني. وقد لوحظ تأثيرها المضاد للأورام ضد خطوط الخلايا السرطانية HNO97 وFaDu و MDA-MB-468.
وقد أظهر المركب XIII أفضل نشاط مضاد للتكاثر تجاه سرطانات HNO97 وFaDu وMDA-MB-468، حيث بلغت نسبة تثبيط النمو 89.07 ,86.72 و94,97% على التوالي.
وقد أظهرت المركبات VII، X، IX، XIII، نشاطًا قويًا مضادًا للأورام بقيم IC50 تساوي
(16.92 ±2.4)، (11.13 ±1) ، (15.68 ±3)، (12.22 ±1.99)، (21.6 ±3.6) و(13 ±1.7) علي التوالي.
كما تم اختيار المركبات XIII وXI وXVI ضد HN097 لتكون بمثابة محفز موت الخلايا المبرمج الواعد باستخدام مجموعة المقايسة المناعية الإنزيمية المحصورة لإجراء القياسات الكمية المختبرية لعلامات البروتين (BAX وcaspase3 وcaspase6 و (P53 و المضاد لموت الخلايا المبرمج و. BCI-2 وCK 18.).
وقد تم قياس قدرة المركبات المصممة VII و IX و X و XI و XIII و XVI على إيقاف إمكانية الإصلاح بعد التعرض للإجهاد السمي الجيني، وعلامات موت الخلايا المبرمج مثل caspase 3 و 8، وكانت علامات الإجهاد السمي الجيني H2Ax بارزة تحت التعرض لـ مثبطات PARP-1. ومع ذلك، فقد تضاءلت تلك العلامات في ثقافة التحكم التي لم يتم علاجها بأي من مثبطات PARP-1 المصممة