الفهرس 
1. INTRODUCTIONOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 239 |  |  |
| | | from | 239 | | |
Abstract
الملخص العربى
يعد مرض الشلل الرعاش ثانى أكثر الأمراض المدمرة للجهاز العصبى شيوعًا، ويزداد احتمال الإصابة به مع تقدم السن. فعلى الرغم من ندرته قبل سن الخمسين فاحتمالات الإصابة به تزداد تدريجيًا بعد سن الستين. فمنذ عام 1990 وحتى عام 2016 تضاعف عدد المصابين بالمرض ليتخطى الستة ملايين مريض، ومن المتوقع أن يتضاعف العدد مرة أخرى فى سنة 2040 وذلك للارتفاع المتوقع فى عدد كبار السن. ولهذا المرض معدل انتشار مرتفع فى مصر خاصة فى محافظات وادى النيل.
فالشلل الرعاش مرض يدمر الجهاز العصبى بمعدل بطئ لكنه مستمر تدريجيًا وذلك لتدمير الخلايا العصبية المتواجدة فى المادة السوداء للمخ والمسؤولة عن إنتاج الدوبامين وأيضا يتميز هذا المرض بتراكم أجسام ليوى بداخل الخلايا العصبية. وتنقسم أعراض هذا المرض إلى مجموعتين: الأولى تتعلق بالحركة: مثل تصلب العضلات، عدم الاتساق الحركى، عدم الاستقرار عند الحركة والرعشات. أما المجموعة الآخرى فهى لا تتعلق بالحركة مثل: الاكتئاب، القلق والأرق.
ويتواجد الآن على الساحة بعض الأدوية المتاحة لهذا المرض ولكنها تركز على الدوبامين وتدخلاته ومنها: الليفودوبا، منبهات الدوبامين، مثبطات نواقل الكاتيكولات، وهذا بالإضافة إلى الأدوية المثبطة للجهاز الباراثيمباثاوى. ولكن لا يتواجد دواء إلى الآن قادر على إعاقة تقدم هذا المرض أو علاجه بصورة نهائية.
وتعتبرأجسام ليوى هى المسؤول الأساسى عن هذا المرض. وقد وجد أن بروتين ال” ألفا سينوكلين” له دور هام فى تكوين وترسيب هذه الأجسام بداخل الخلايا العصبية. ففى الظروف الطبيعية للخلايا يعتقد أن ألفا سينوكلين له دور هام فى نمو الخلايا والموصلات العصبية.
وقد أثبتت الدراسات السابقة أن الوظائف الطبيعية للبروتينات تتطلب وجودها فى أشكال فراغية محددة لها; لذلك أى تغيير فى هذه الأشكال الفراغية قادر على تعطيل وظيفة البروتين وترسيبه بداخل الخلايا، وهو ما يعتقد أن له دور فى الأمراض التى تدمر الجهاز العصبى. ولكى تتعامل الخلايا مع هذا الخطر فهى تمتلك أنظمة للتحكم فى البروتينات ومراجعة كفاءتها. ومنها نظام الشابيرون القادر على إعادة الطى الصحيح للبروتينات. بالإضافة لنظامين أخريين وهم: نظام اليوبيكويتن بروتيوسوم ونظام الالتهام الذاتى لتدمير البروتينات. وإلى وقتنا هذا لا يتواجد دواء قادر على إبطاء تطور مرض الشلل الرعاش، ولذلك هناك اهتمام كبير بنظام اليوبيكويتن لتدمير البروتينات ولاستخدامه كعلاج لأمراض الجهاز العصبى وذلك عن طريق زيادة تكسير بروتين ألفا سينوكلين وإستعادة التوازن الطبيعى للبروتينات داخل الخلايا العصبية.
والدراسات الحديثة استطاعت ان تربط بين زيادة تكوين الألفا سينوكلين أو حتى الخلل فيه وتثبيط نشاط البروتيوسوم الخاصة بجهاز اليوبيكويتن بروتيوسوم، وهو ما يؤدى بدوره إلى تدمير الخلايا العصبية. ففى الظروف الطبيعية الوحدة المنظمة للبروتيوسوم ترتبط بالبروتين ليتم فتح بوابة الوحدة المحفزة وتكسير البرويتن. ولكن على النقيض فى وجود الألفا سينوكلين بكثرة فهو يرتبط بدوره بالوحدة المحفزة ويمنع دخول البروتينات الأخرى ويثبط عمل البروتيوسوم.
إن الشبكة الاندوبلازمية لها دور هام فى تصنيع البروتيانت وكذلك طيها بشكل سليم. لذلك حدوث خلل فى هذ الشبكة قد يؤدى إلى لوجود إشارات تحذيرية تؤدى لموت الخلايا المبرمج. قد ثبت حدوث إجهاد الشبكة الإندوبلازمية فى العديد من نماذج الشلل الرعاش.
هذا بالإضافة إلى الإجهاد التأكسدى الذى أثبت دوره الهام فى الأمراض التى تدمر الجهاز العصبى ومنها الشلل الرعاش. والعامل النووى إريثرويد-2 وطريقة عمله يعتقد أن لها دور فى الحفاظ على الطرق الطبيعية للأكسدة والاختزال فى الخلايا من خلال ترجمة بعض الجينات التى تحمى الخلية. ويتم حماية الخلايا العصبية عند تنشيط هذا العامل بطريقة غير مباشرة عند زيادة فاعلية نظام اليوبيكويتن بروتيوسوم، وهو بدوره ما ينعكس على دلائل الإجهاد التأكسدى والجلوتاثيون المختزل وموت الخلايا المبرمج.
إن النماذج التقليدية لمرض الشلل الرعاش قد تم دراستها بعمق وهى تتضمن: (6-هيدروكسى دوبامين، ميثيل-4-فينيل 6,3,2,1-رباعي هيدرو البيريدين، الروتينون وكذلك الباراكوات). والروتينون يعمل كمبيد حشرى وايضًا له القدرة على عبور الحاجز الدماغى الدموى بشكل سريع لقدرته على الذوبان فى الدهون. وبعدها يتراكم فى الميتوكوندريا ويدمرها. ويعتقد أن حدوث المرض بسبب هذه المادة الكميائية يرجع لسببين وهما: قدرته على تخفيض إنتاج عملات الطاقة، بالإضافة لقدرته على إنتاج كم هائل من مركبات الأكسجين التفاعلية والتى بدورها تؤدى لنفاذ الجلوتاثيون المختزل. كل ذلك بالإضافة لقدرته على إنتاج اجسام ليوي وتثبيط نشاط البرويتيوسوم والذى لايمكن تحقيقه باستخدام المركبات الأخرى. والروتينون هو مركب متخصص قادر على تدمير الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين، مما يؤدى لظهور أعراض المرض الخاصة بالحركة والغير خاصة بها. ومن الجدير بالذكر أيضًا تواجد نماذج آخرى للشلل الرعاش تعتمد على الجينات ولكن بعضها لا يستطيع ترسيب بروتين الألفا سينوكلين.
عقار ”الروفلوميلاست” هو عقار تمت الموافقة عليه ليتم استخدامه فى مرض الانسداد الرئوى المزمن. والدراسات الحالية قد أثبت قدرته على زيادة الإدراك والذاكرة فى نماذخ الفئران التجريبية. وله القدرة أيضًا على تحسين التهابات الخلايا العصبية وقصور الذاكرة الناتج عن نقص التروية الدماغية فى الفئران. وكذلك يمكنه تقليل العامل النووى كابا-ب وعامل نخر الورم فى الفئران. كما أثبتت بعض الدراسات قدرته على تقليل موت الخلايا العصبية المبرمج. وأخيرًا يمكنه تقليل جزيئات الأكسجين التفاعلية والكاسبيز وكذلك موت الخلايا العصبية فى خلايا القشرة الأولية.
لذا فالهدف من هذا البحث هو دراسة الأثر الوقائى المحتمل لروفلوميلاست على نموذج تجريبى لمرض باركنسون المستحث بالروتينون فى الجرذان، بالإضافة لمعرفة الآليات المحتملة لكيفية عمله.
تم تصميم هذه الدراسة على مرحلتين; وتهدف المرحلة الأولى لتحديد الجرعة الأفضل من عقار الروفلوميلاست وذلك بتقسيم الجرذان عشوائيًا إلى خمس مجموعات، وتمت علاجها على النحو التالي بعد إعطائها أسبوع للتأقلم والكمية الكافية من الأكل والمياه:
المجموعة الضابطة: تلقت المركبات الناقلة للدواء وهى تتكون من خليط من 0.5% من ملح كربوكسى ميثيل سيليلوز صوديوم و1% ثنائي مثيل سالفوكسيد تحت الجلد وبعدها بساعة زيت عباد الشمس تحت الجلد وهو ما يستخدم كحامل للروتينون لمدة أربع أسابيع.
مجموعة المرض: تلقت الروتينون بجرعة 2مج/كج تحت الجلد لمدة أربع أسابيع.
مجموعات العلاج: تلقت عقار روفلوميلاست بجرعة 0.3 و1 مج/كج عن طريق الفم على الترتيب بالإضافة إلى الروتينون بجرعة 2مج/كج بعدها بساعة تحت الجلد لمدة أربع أسابيع.
مجموعة الدواء المعالج وحده: تلقت هذه المجموعة روفلوميلاست فقط بجرعة 1 مج/كج بالفم لمدة أربع أسابيع.
وقد أظهرت نتائج هذه الدراسة أن روفلوميلاست له آثار علاجية فى حالات الشلل الرعاش المستحث بالروتينون وذلك عن طريق:
1. تحسين التجارب السلوكية للجرذان مقارنة بمحموعة المرض.
2. واستطاع الروفلوميلاست أن يقوم بتحسين التشريح النسيجى لخلايا المخ فى صبغة ال H&E.
3. بالإضافة إلى قدرته على رفع نسبة الدوبامين فى الخلايا.
4. وكذلك استطاع الروفلوميلاست تقليل تراكم بروتين الألفا سينوكلين.
وتم إجراء الجزء الثانى من الدراسة لمعرفة آلية عمل الدواء وقد تضمنت تقسيم الجرذان عشوائيًا إلى أربعة مجموعات، وتمت علاجها كالتالي:
المجموعة الضابطة: تلقت المركبات الناقلة للدواء وهى تتكون من خليط من 0.5% من ملح كربوكسى ميثيل سيليلوز صوديوم و1% ثنائي مثيل سالفوكسيد تحت الجلد وبعدها بساعة زيت عباد الشمس تحت الجلد وهو ما يستخدم كحامل للروتينون لمدة أربع أسابيع.
مجموعة المرض: تلقت الروتينون بجرعة 2مج/كج تحت الجلد لمدة أربع أسابيع.
مجموعة العلاج: تلقت روفلوميلاست بجرعة 1 مج/كج عن طريق الفم بالإضافة إلى الروتينون بجرعة 2مج/كج بعدها بساعة تحت الجلد لمدة أربع أسابيع.
مجموعة الدواء المعالج وحده: تلقت هذه المجموعة روفلوميلاست فقط بجرعة 1 مج/كج بالفم لمدة أربع أسابيع.
وفى هذه الدراسة استطاع الدواء:
1. تحسين دلائل النظام اليوبيكويتنى لتكسير الر