الفهرس 
Treatments .Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 201 |  |  |
| | | from | 201 | | |
Abstract
الملخص العربي
ان ارتفاع ضغط الدم (HTN) هو قضية الصحة العامة الرئيسية في كل من البلدان النامية والغنية في جميع أنحاء العالم ويؤثر ارتفاع ضغط الدم على حوالي مليار فرد. إنها مشكلة صحية عامة خطيرة في مصر، حيث يبلغ نسبة المصابين 26.3 ٪ بين السكان البالغين.
غالبية الأدوية الحالية التي تؤخذ عن طريق الفم للسيطرة على ضغط الدم لها آثار جانبية غير مرغوب فيها. ونتيجة لذلك، أصبح من الضروري إيجاد طرق بديلة للتغلب على مشكلات تعاطي الدواء عن طريق الفم، وأحد أهم المشكلات هو تكسير الأدوية بواسطة الإنزيمات الهضمية و / أو حمض المعدة، وأيضا عمليات تكسير الدواء في الكبد (first pass metabolism) والتي تؤثر على الاتاحة الحيوية لمعظم الأدوية.
يستخدم توصيل العقار بواسطة الانف الان على نطاق واسع كبديل للاستخدام عن طريق الفم والحقن، لأنه يوفر العديد من المزايا؛ كونه غير جراحي وغير مؤلم وسهل الاستخدام بواسطة المريض بدون مساعدة ويتغلب على الآثار الجانبية غير المرغوب فيها التي تم الحصول عليها من الاستخدام الفموي أو الوريدي.
يعتبر عقار أولميسارتان ميدوكسوميل (OLM) ((5-ميثيل-2-أوكسو-1، 3-ديوكسولين-4-يل)- ميثوكسي-4-(1-هيدروكسي-1-ميثيل إيثيل)-2-بروبيل-1-{4-[2-(تيترازول-5-يل)-فينيل] فينيل ميثيل إيميدازول-5كاربوكسيلات) جديد ونشط وانتقائي لحاصرات مستقبلات انجيوتينسين IIعديم الببتيد.
يعمل أولميسارتان ميدوكسوميل عن طريق تثبيط مواقع مستقبلات الأنجيوتنسين الثاني من النوع 1 في العضلات الملساء لنظام الأوعية الدموية، مما يمنع آثار تضييق الأوعية من الأنجيوتنسين الثاني. ومع ذلك، فإن له اتاحة حيوية منخفضة للغاية؛ وهذا بدوره يزيد من جرعته اليومية مع زيادة لاحقة في آثاره الجانبية. لذلك، تم إجراء العديد من التجارب من أجل تحسين الإمكانات العلاجية لعقار أولميسارتان ميدوكسوميل
من خلال تحضيرها في أنظمة تعمل على تحسين وصول الدواء للدم، من أجل التغلب على المشاكل الناتجة من خلال الفم.
الكيتوزان هو البوليمر الطبيعي الأكثر إستخداماً على نطاق واسع بسبب عدم سميته وقابليته للتحلل الحيوي وخصائصه اللاصقة المخاطية التي تجعله أفضل عديد الجزيئات polymer)) للإعطاء عن طريق الأنف للتغلب على إزالة الغشاء المخاطي الهدبي.
تم استخدام جسيمات الكيتوزان النانوية (CS NPs) بشكل فعال كناقلات لتوصيل الدواء إلى المكان المستهدف وفي الوقت المحدد بالجرعة المناسبة، لتحقيق إطلاق مستدام للدواء بسبب خصائصه اللاصقة الحيوية مما يحسن امتصاص الخلايا والأنسجة للدواء وتقليل السمية الجهازية.
الهدف من هذه الرسالة هو التحقيق في فعالية أولميسارتان ميدوكسوميل في علاج إرتفاع ضغط الدم عبر دخوله داخل الأنف أثناء تغليفه في نظام جسيمات نانوية بوليمرية طبيعية (CS NPs). وكان الهدف من ذلك هو التغلب على الآثار الجانبية التي واجهتها مع توصيله عن طريق الفم وتعزيز الاتاحة الحيوية النظامية وبالتالي فعاليته العلاجية من خلال دراسات الحركية الدوائية والديناميكا الدوائية.
ينقسم العمل في هذه الرسالة إلى فصلين:
الفصل الأول: تحضير وتوصيف جسيمات الكيتوزان النانوية المحملة بالأولميسارتان ميدوكسوميل.
الفصل الثاني: دراسات حيوية لتقييم الكيتوزان النانوية المحملة بالأولميسارتان ميدوكسوميل في الجسم: دراسات الحركية الدوائية والديناميكة الدوائية
الفصل الأول: تحضير وتوصيف جسيمات الكيتوزان النانوية المحملة بالأولمسارتان ميدوكسوميل.
يتناول هذا الفصل تصميم وتحضير أنظمة تحتوي على جسيمات الكيتوزان النانوية المحملة بالأولمسارتان، تم إعداد جسيمات الكيتوزان النانوية وتمييز الشكل الخارجي لها عن طريق المجهر الإلكتروني الناقل (TEM)، وحجم الجسيمات، وجهد زيتا، وكفاءة حوصلة الدواء داخل الناقلات (٪ EE). تم عمل دراسات أولية للتحقيق في بعض المتغيرات من ضمنهم الأس الهيدروجيني لل CS،الأس الهيدروجيني للتراي بولي فوسفيت، نسب كتلة CS: TP و تركيز ال تراي بولي فوسفيت من خلال تطبيق ممنهج لكل عامل على حدة للحصول على التركيبة المثلى.
بعد الدراسة الأولية، تم تطبيق D-Optimal Design لدراسة ثلاث متغيرات تابعة: تأثير تركيز الكيتوزان، تأثير الاس الهيدروجيني ل تراي بولي فوسفيت، تأثير طريقة التحضير (تقنيات التحريك المغناطيسي والتجانس). تم إجراء دراسة نفاذية الدواء خارج الجسم الحي باستخدام الغشاء الأنفي المخاطي للأغنام في سوائل الأنف المحاكاة. بالإضافة الى دراسة الثبات الفيزيائي للحوصلة المختارة على مدار فترة تخزين 3 أشهر فى درجة حرارة التبريد (5 ± 3 درجات مئوية) وفي درجة حرارة الغرفة (25 ± 3 درجات مئوية) عن طريق قياس تأثير التخزين على حجم الجسيمات وشحنتها ونسبة احتوائها على العقار بعد التخزين.
وكشفت نتائج هذا الفصل عما يلي:
1. تم تعيين كمية عقار اولميسرتان ميدوكسوميل فى الماء المقطر والفوسفات العازل الملحي (الاس الهيدروجيني 6.8) والذي يحتوي على 10٪ (حجم / حجم) من الإيثانول عن طريق كروماتوجرافيا السائل تحت ضغط فائق تميزت بدقتها وحساسيتها.
2. كان لتركيزات الكيتوزان تأثير إيجابي علي حجم الجسيمات و معامل التشتت، حيث أدت زيادة تركيز الكيتوزان من 0.1٪ إلى 0.4٪ إلى زيادة في حجم الجسيمات و معامل التشتت. في حين أظهر 0.1٪ من الكيتوزان قيم نفاذية أكبر من خمسين بالمائة مما يدل على عدم القدرة على تشكيل الحوصلة النانونية.
3. كان المزيج الأمثل من الكيتوزان لإنتاج جسيمات موحدة ومتجانسة دون تكوين تجمعات هو تركيز 0.3٪، مع اس هيدروجيني = 5.
4. مع زيادة تركيزات تراي بولي فوسفيت من 0.1 إلى 0.2٪ حجم/كتلة تسبب في تضخم كبير في الحجم مع عدم التجانس (p<0.05). ومع زيادة تركيز ال تراي بولي فوسفيت أكثر من 0.1% أدي إلى تكوين تكتلات.
5. بالنسبة للشحنة السطحية، كانت جهد زيتا غير مؤثرة حيث أظهرت جميع جسيمات الكيتوزان المعدة قيم جهد زيتا إيجابية تعزى إلى المجموعات الأمينية للكيتوزان.
6. إن خفض نسبة كتلة الكيتوزان: التراي بولي فوسفيت من 9:1 إلى 2:1 يقلل من نسبة النفاذية إلى <50٪ ، مما يشير إلى التكوين الناجح جسيمات الكيتوزان ، وبالتالي فإن نسبة كتلة الكيتوزان: التراي بولي فوسفيت المثلى كانت 3: 1 في نطاق تركيز التراي بولي فوسفيت (0.1 - 0.2٪).
7. أنتجت تقنية التجانس حجماً حويصلياً أكثر تجانساً مع قيم معامل التشتت مقبولة مقارنة بطريقة التحريك المغناطيسي.
8. أظهرت جسيمات الكيتوزان المحملة بالاولميسرتان نسبة عالية من كفاءة الحوصلة للعقار (تصل إلى 75.20 ± ٪7.07) مقارنة بالعقار المعلق عن طريق الفم.
9. أظهر العقار نفاذية عالية من صيغة الكيتوزان المختار من خلال الغشاء الأنفي للأغنام المستأصل بعد 24 ساعة مقارنةً بالدواء المعلق؛ ترجمت إلى قيمتها الأعلى)Q24 (189.02 ± 7.08 ميكروغرام / سم2).
10. تتكون صيغة NPsCS المختارة المحملة ب OLM من كيتوزان ذو رقم هيدروجيني 5 وتركيز 0.3%، TPP ذو رقم هيدروجيني 9 بتركيز 0.1%، و نسبة كتلة CS:TPP تساوي 3:1
11. تم فحص الناقلات تحت المجهر الإلكتروني وكانت كروية موحدة الشكل مع سطح أملس.
12. أظهرت صيغة الكيتوزان المختارة خصائص تخزين جيدة مما اتضح عدم التغيير فى حجم الجسيمات، ومؤشر التشتت، وقيم الشحنات التي على الناقلات ونسبة حوصلة الدواء داخل الناقلات خلال فترة التخزين البالغة ثلاثة أشهر عند (5 ± 3 درجات مئوية) ودرجة حرارة الغرفة (25 ± 3 درجة مئوية).
الفصل الثاني: دراسات حيوية لتقييم الكيتوزان النانوية المحملة بالأولميسارتان ميدوكسوميل في الجسم: دراسات الحركة الدوائية والديناميكا الدوائية
في هذا الفصل، تم إجراء دراسة حركية الدواء للتحقيق من الاتاحة الحيوية لناقلة الكيتوزان النانونية المختارة والمحملة بالعقار داخل البلازما عند إعطائها من خلال الأنف ومقارنتها بالعقار المعلق عن طريق الفم والانف. تم جمع عينات الدم والاحتفاظ بها لمزيد من التحليل باستخدام جهاز كروماتغرافيا السائل عالية الدقة للحصول على المعلمات الدوائية بما في ذلك (أقصي تركيز) و (ووقت أقصي تركيز) و (المساحة الواقعة تحت المنحني 0-24) و (المساحة الواقعة تحت المنحني ∞-0) و (وزمن المكوث) و (معدل خروج الدواء) و (فترة نصف العمر). تم فحص سلامة جسيمات الكيتوزان على أنسجة الأنف من خلال دراسة نسيجية عن طريق صباغة عينات من أنسجة الأنف بملون نسيجي (هيماتوكسيلين وايوزين( و التريكروم (ماسون). بالإضافة إلى ذلك، تم عمل دراسة الديناميكية الدوائية للتأكد من فاعلية الحوصلة النانونية المحملة بالاولميسرتان والمعطاة عن طريق الانف في تقليل ضغط الدم باستخدام جرعة أقل (١ مليجرام/ كجم) مقارنة بالدواء المعلق المعطي عن طريق الفم والانف معاً. تم حقن جميع الفئران في البطن بمحلول نيترو - إل - أرجينين - ميثيل استر (L-NAME) لمدة 10 أيام قبل العلاج واستمر حتى نهاية التجربة لضمان حدوث المرض.
وكشفت نتائج هذا الفصل عما يلي:
1. كان لدى CS NPs القدرة على زيادة الإتاحة الحيوية للدواء بالقرب من 13 ضعفاً عند إعطائها عن طريق الأنف مقارنة بالدواء المعلق المعطي عن طريق الأنف أو الفم.
2. كان ل CS NPs خصائص لاصقة مخاطية لعبت دورا مهما في تقليل إزالة OLM الحيوية والتي بالتبعية لعبت دورا هاما في زيادة MRT و t1/2 مقارنة بالدواء المعلق المعطي عن طريق الأنف أو الفم.
3. أظهر العقار المعلق تهيجا كبيرا في الغشاء المخاطي للأنف مع تورم خفيف عند إعطائه عن طريق الأنف والذي ظهر عقب تلوينه بصبغة (H & E) وايضا ظهر العديد من الأوعية الدموية المزدحمة عند تلوينها ب (MTC)، ولكن عندما تم إعطاء العقار في شكل CS NPs ، لوحظ تحسن في الهياكل النسيجية لأنسجة الأنف مع الغشاء المخاطي للأنف الطبيعي مع وجود احتقان خفيف.
4. تم تحفيز ارتفاع ضغط الدم بواسطة حقن مادة L-NAME بجرعة يومية قدرها 75 ملغ / كغ / يوم لمدة 10 أيام.
5. تبينت قدرة CS NPS المحملة بالعقار على خفض ضغط الدم مرة أخرى إلى المعدل الطبيعي، حيث لم يكن هناك فرق كبير في المعاملات المقاسة (SBP، DBP ، ECG و HR) بين المجموعة الأولى (المجموعة السلبية) والمجموعة الخامسة (IN OLM NPs).
من النتائج المذكورة سابقاً، يمكن الاستنتاج أن تغليف OLM في حوصلة كيتوزان نانونية يوفر نظاما آمناً ومتوافقاً حيوياً للناقلات النانوية. وقد ثبت ان تعاطي العقارات عن طريق الغشاء الأنفي يصلح كبديل جيد عن التعاطي الفموي ل OLM حيث نجح في حماية الدواء من التكسير داخل الامعاء، وزيادة توزيعه وإتاحته الحيوية، ونتيجة لذلك يمكن تقليل الجرعة مما يقلل من الاثار الجانبية المحتملة.