الفهرس 
1. DepressionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 219 |  |  |
| | | from | 219 | | |
Abstract
الملخص العربي
يُعد الاكتئاب اضطرابًا نفسيًا شائعًا ومتكررا ومُسببًا للعجز كما أنه يؤدي إلى ضعف الأداء الوظيفي. تشمل الأعراض الرئيسية لاضطرابات الاكتئاب فقدان الاهتمام والمزاج المنخفض المستمر واضطراب الشهية واضطرابات النوم. القواعد الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء الاكتئاب هي: نظرية نقص الناقلات العصبية ، تفاعلات الإجهاد التأكسدي والعمليات الالتهابية.
ولقد ثبت أن السكساجليبتين ,وهو من فئة مثبطات ثنائي بيبتيديل ببتيداز- 4, أن له أنشطة مضادة للالتهابات ، ومضادة للأكسدة ، ومضادة لموت الخلايا المبرمج ، وكذلك تأثير وقائي للأعصاب ووقائي للقلب والكبد والكلى. تهدف دراستنا الحالية من التحقق من التأثير المضاد للاكتئاب للسكساجليبتين لأول مرة ضد الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ في الجرذان.
تم تقسيم تصميم التجربة إلى قسمين رئيسيين:
الجزء الأول: دراسة أولية لفحص الجرعة الوقائية المحتملة للسكساجليبتين في الجرذان المعرضة للاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ
تم تقسيم ذكور الجرذان البيضاء المختارة عشوائيا إلى تسع مجموعات (10 جرذان / كل مجموعة). المجموعة الأولى: تلقت الجرذان المحلول الملحي يوميًا لمدة 14 يومًا متتاليًا وعملت كمجموعة ضابطة سلبية. المجموعات (2 و 3 و 4) : مجموعات الدواء وحدها حيث تلقت الجرذان العادية مادة السكساجليبتين بجرعات 0.5 و 1 و 2 مجم / كجم ؛عن طريق الفم يوميًا ، على التوالي ، لمدة 14 يومًا متتاليًا. المجموعة 5: كانت مجموعة المرض حيث تعرضت الجرذان لنموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ. المجموعات (6 و 7 و 8) : تعرضت الجرذان لنموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ وتلقت السكساجليبتين بشكل متزامن معه بجرعات 0.5 و 1 و 2 مجم / كجم ؛عن طريق الفم يوميًا ، على التوالي ، لمدة 14 يومًا متتاليًا. لمجموعة 9: المجموعة المعيارية المعالجة حيث تلقت الجرذان المعرضة لنموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ الفلوكستين بجرعة 10 مجم / كجم عن طريق الفم يوميا ، لمدة 14 يومًا متتاليًا.
خضعت الجرذان لنموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ لمدة 14 يومًا متتاليًا. في نهاية التجارب السلوكية ، تم إجراء اختبار المجال المفتوح واختبار السباحة القسري واختبار تفضيل السكروز. تم وزن الجرذان وتخديرها بفينوباربيتال الصوديوم (150 مجم / كجم) واعطائها داخل الصفاق ثم تم قتل الجرذان بطريقة القتل الرحيم والتضحية بقطع الرأس. ثم تمت إزالة القشرة الدماغية وأنسجة الحصين بعناية من أجل التحليل الكيميائي الحيوي والتحقيقات النسيجية. تم تجفيف القشرة والحصين وتبريدهما.
تم دراسة المؤشرات التالية:
1- التجارب السلوكية:
التجارب الثلاث المختلفة التي تم اختيارها للتقييمات السلوكية هي:
اختبار المجال المفتوح (تردد التمشية ، الكمون ، الشبب ، وقت العناية ، تردد العناية).
اختبار السباحة الجبري (وقت السباحة ووقت الجمود).
اختبار تفضيل السكروز (نسبة تناول السكروز).
2- الفحص الباثولوجي الأنسجة المخ باستخدام صبغة الهيموتوكسيلين والأيوزين.
يمكن تلخيص النتائج الرئيسية للدراسة الحالية على النحو التالي:
1- أدى تطبيق نموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ إلى زيادة وقت الكمون ووقت الجمود بشكل كبير بينما أظهر انخفاضًا كبيرًا في التمشي والشبب ووقت وتردد العناية ووقت النضال وتناول السكروز مقارنة بمجموعة التحكم السلبية. من ناحية أخرى ، أدى العلاج باستخدام السكساجليبتين ،( 0.5 و 1 و 2 مجم / كجم) إلى تقليل وقت الكمون ووقت الجمود بشكل كبير بينما زاد بشكل كبير من التمشي ، والشبب ، ووقت وتردد العناية ، ووقت النضال ، وتناول السكروز مقارنةً بمجموعة المرض.
2- أظهر الفحص المجهري لمقاطع الدماغ المصبوغة بصبغة الهيموتوكسيلين والأيوزين للمجموعة الضابطة تركيب نسيجي طبيعي للقشرة ، الحُصين ، اللفافة المسننة ونقر الحصين والمخطط. على الجانب الآخر ، أظهرت المقاطع المأخوذة من مجموعة الجرذان المعرضة للاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ حدوث تغلظ نووي حاد وتنكس في جميع الخلايا العصبية في القشرة ، وكشف عن الحُصين واللفافة المسننة ونقر الحُصين عن تغلُّق نووي معتدل وتنكس. أيضًا ، لوحظ تغلظ نووي حاد وتنكس في معظم الخلايا العصبية المرتبطة بالتصاق المنتشر بينهما في المخطط. لا يزال العلاج بجرعة منخفضة من السكساجليبتين (0.5 مجم/ كجم) يظهر تضخمًا نوويًا خفيفًا وتنكسًا ولكن في عدد قليل جدًا من الخلايا العصبية في القشرة. لم تظهر جرعة السكساجليبتين (0.5 مجم/ كجم) أي تغيرات نسيجية مرضية في منطقة الحُصين ولفافة دنتاتا ونقر قرن آمون. ومع ذلك ، أظهر العلاج باستخدام 0.5 مجم / كجم من السكساجليبتين بعض الخلايا العصبية التي أظهرت تضخمًا نوويًا خفيفًا وتنكسًا بينهما في المخطط. فيما يتعلق بالجرعة الوسيطة من السكساجليبتين (1 مجم / كجم) ، أظهرت القشرة تضخمًا نوويًا معتدلًا وانحطاطًا في الخلايا العصبية. لم يُظهر السبيكولوم أي تغيير في الأنسجة. بينما ، لا تزال اللفافة المسننة ونقير الحُصين تظهر تضخمًا نوويًا خفيفًا وتنكسًا في الخلايا العصبية. لوحظ احتقان الأوعية الدموية المرتبط بالدبق المنتشر بين الخلايا العصبية السليمة في المخطط. فيما يتعلق بالجرعة العالية من السكساجليبتين (2 مجم / كجم) ، أظهرت القشرة تغلظًا نوويًا خفيفًا وتنكسًا في الخلايا العصبية. لم يكن هناك تغيير في الأنسجة في السبيكولوم. ومع ذلك ، لا تزال اللفافة المسننة ونقر الحُصين تظهر تغلظًا نوويًا خفيفًا وتنكسًا في الخلايا العصبية. أيضًا ، أظهر المخطط دبقًا منتشرًا بين الخلايا العصبية السليمة.
3- بناء على ما سبق ، أظهرت نتائج الاختبارات السلوكية والفحص الباثولوجي لأنسجة المخ أن الجرعة المنخفضة من السكساجليبتين (0.5 مجم/ كجم) هي الجرعة الوقائية المثلى ضد الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ في جرذان التجارب.
الجزء الثاني: دراسة الآليات الكامنة وراء التأثير الوقائي المحتمل للسكساجليبتين (0.5 مجم/ كجم) في الجرذان المعرضة للاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ:
تم تنفيذ المؤشرات البيوكيميائية على خمس مجموعات (ن = 10). المجموعة (1) بمثابة مجموعة تحكم سلبية. المجموعة (2) بمثابة مجموعة دواء فقط السكساجليبتين (0.5 مجم/ كجم) المجموعة (3) بمثابة مجموعة المرض نموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ ، المجموعة (4) بمثابة المجموعة المعالجة ، حيث تلقت الجرذان المكتئبة جرعة السكساجليبتين (0.5 مجم/ كجم) والمجموعة (5) بمثابة المجموعة المعالجة القياسية ، حيث تلقت الجرذان المكتئبة فلوكستين بجرعة 10 مجم / كجم عن طريق الفم.
تم قياس المؤشرات التالية:
1- تقييم محتويات الناقلات العصبية في القشرة والحصين
تقدير محتوى السيروتونين في القشرة والحصين.
تقدير محتوى الدوبامين في القشرة والحصين.
تقدير محتوى النورايبينفرين في القشرة والحصين.
2- تقييم المؤشرات الحيوية للإجهاد التأكسدي في القشرة والحصين.
تقدير مستويات الجلوتاثيون في القشرة والحصين.
تقدير مستويات مالون ثنائي الألدهيد في القشرة والحصين.
3-تقييم المؤشرات الحيوية الالتهابية في القشرة والحصين.
تقدير مستويات عامل نخر الورم ألفا في القشرة والحصين.
تقدير مستويات العامل النووي المعزز لسلسلة كابا ب في القشرة والحصين.
تقدير مستويات الانزيم المحرض أكسيد النيتريك سينسيز في القشرة والحصين.
4- تقييم علامات موت الخلايا المبرمج في القشرة والحصين.
تقدير مستويات كاسبيز -3 في القشرة والحصين.
5- تقييم علامات تكوين الخلايا العصبية في القشرة والحصين.
تقدير عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ في القشرة والحصين.
6- تقييم الجلوكاجون مثل الببتيد - 1 ( GLP-1) و البيبتيد المعتمد على الانسولين الجلوكوزى (GIP) في القشرة والحصين.
7- تحليل اللطخة الغربية ل (فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز) (PI3K)و (بروتين كيناز ب)(AKT) في القشرة والحصين.
يمكن تلخيص النتائج الرئيسية للدراسة الحالية على النحو التالي:
1- أدى الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ إلى انخفاض ملحوظ في محتوى السيروتونين والنورادرينالين والدوبامين في القشرة وفي الحصين بالمقارنة مع مجموعة الجرذان الضابطة السلبية. بالمقابل ، أدى العلاج بالسكساجليبتين إلى زيادة محتوى السيروتونين والنورادرينالين والدوبامين بشكل ملحوظ في القشرة وفي الحصين ، مقارنة بالجرذان المكتئبة.
2- حفز نموذج الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ زيادة ملحوظة في مستوى مالون ثنائي الألدهيد في الدماغ في القشرة والحصين. كان هذا جنبًا إلى جنب مع انخفاض كبير في محتوى الجلوتاثيون في القشرة والحصين مقارنة بالمجموعة الضابطة السلبية. من ناحية أخرى، أظهرت المجموعة المعالجة بالسكساجليبتين انخفاضا ملحوظا في مستوى مالون ثنائي الألدهيد في القشرة والحصين مقارنة بمجموعة المرض. بالإضافة إلى ذلك ، كانت هناك زيادة كبيرة في محتوى الجلوتاثيون في القشرة والحصين ، مقارنة بمجموعة المرض.
3- - أظهرت القشرة والحصين في الجرذان الخاضعة لنموذج الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ زيادة ملحوظة في محتويات الدماغ عامل نخر الورم ألفا و العامل النووي المعزز لسلسلة كابا ب و الانزيم المحرض أكسيد النيتريك سينسيز، مقارنة بجرذان مجموعة التحكم السلبية. على العكس من ذلك ، أدى العلاج بالسكساجليبتين إلى انخفاض كبير في مستويات الدماغ عامل نخر الورم ألفا و العامل النووي المعزز لسلسلة كابا ب و الانزيم المحرض أكسيد النيتريك سينسيز في القشرة وفي الحصين ، مقارنة بمجموعة المرض.
4- أظهرت الجرذان التي خضعت لنموذج الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ ارتفاع ملحوظ في مستوى كاسبيز -3 في كل من القشرة والحصين مقارنة بمجموعة التحكم السلبية. ومع ذلك ، أظهرت مجموعة السكساجليبتين المعالجة انخفاضًا كبيرًا في مستوى كاسبيز- 3 في الدماغ في القشرة والحصين ، مقارنة بالمجموعة المكتئبة (مجموعة المرض).
5- ارتبط الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ بانخفاض كبير في مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ في كل من القشرة والحصين ، مقارنة بمستويات التحكم السلبية. في حين أن العلاج بالسكساجليبتين زاد بشكل كبير من محتوى عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ في القشرة والحصين ، مقارنة بالجرذان المكتئبة (مجموعة المرض).
6- أظهرت المجموعة المكتئبة من الجرذان انخفاضاً ملحوظا في المستويات القشرية والحصينية من الجلوكاجون مثل الببتيد – 1 و البيبتيد المعتمد على الانسولين الجلوكوزى مقارنة بالمجموعة الضابطة السلبية. على الجانب الآخر ، أدى العلاج بالسكساجليبتين إلى زيادة محتويات الدماغ من الجلوكاجون مثل الببتيد – 1 و البيبتيد المعتمد على الانسولين الجلوكوزى بشكل ملحوظ في القشرة والحصين ، مقارنة بمجموعة المرض.
7- تسبب الاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ في انخفاض كبير في محتويات الفوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز و بروتين كيناز ب في القشرة وفي الحصين ، مقارنة بمجموعة التحكم السلبية. أدى العلاج بالسكساجليبتين إلى رفع مستويات الفوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز و بروتين كيناز ب في الدماغ بشكل ملحوظ في القشرة والحصين ، مقارنة بالمجموعة المكتئبة (مجموعة المرض).
الخلاصة:
بقدر ما نعلم ، فإن الدراسة الحالية هي الدراسة الأولى التي كشفت عن النشاط المبشر لمثبط ثنائي بيبتيديل ببتيداز-4 ,سكساجليبتين, كمضاد للاكتئاب في نموذج تجريبي للاكتئاب الناجم عن الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ في الجرذان التجريبية ، مقارنة بالمعيار العلاجي القياسي المضاد للاكتئاب الفلوكستين. ولقد تسبب تطبيق نموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ في سلوك شبيه بالاكتئاب وتأثيرات ضارة على الوظائف السلوكية والكيميائية الحيوية. ولقد وُجد أن العلاج بالسكساجليبتين قام بالتخفيف من التغيرات التي سببها نموذج الاجهاد المزمن الخفيف غير المتنبئ في العوامل السلوكية العصبية والكيميائية الحيوية والفحص الباثولوجي لأنسجة المخ مثل زيادة محتويات أحادي الأمين ، وكذلك تثبيط الإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا المبرمج في أنسجة مخ الجرذان وذلك نتيجة تأثير السكساجليبتين القوي المضاد للأكسدة والالتهابات و موت الخلايا المبرمج . كما أن دراستنا الحالية أكدت أيضًا على أن تعديل الاشتراك بين الأحداث الرئيسية المرتبطة بالاكتئاب بما في ذلك الإجهاد التأكسدي والالتهاب ومسار إشارات الجلوكاجون مثل الببتيد – 1 /الفوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز / بروتين كيناز ب يمكن أن يفسر النشاط المضاد للاكتئاب للساكساجليبتين.