الفهرس 
Materials and methodsOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 244 |  |  |
| | | from | 244 | | |
Abstract
يعد مرض الاكتئاب أحد المشاكل الصحية الكبرى فى العالم حيث يعانى منه حوالى 2% من سكان الارض وتزيد النسبة فى مصر لتبلغ 10% مما يؤدى الى الكثير من المشاكل الصحية وقصر العمر نتيجة تكرر محاولات الانتحار . ولقد اثبتت الدراسات ان الوسائل علاج هذا المرض بالادوية لا تتمتع بالكفاءة المطلوبة نظرا لبطء تأثير هذة الادوية وقلة فعاليتها فى الاطفال و المراهقيين بالاضافة الى كثرة الاعراض الجانبية خاصة على الجهاز الدورى والهضمى كما ان التوقف المفاجىء لها قد يؤدى الى متلازمة مرضية تؤدى لتفاقم المرض وزيادة الميل للانتحار.
وتعد مثبطات انزيم ازالة حمض الخليك من بروتين الهستون المرتبط بالكروموسومات مثل دواء بيوتيرات الصوديوم أحد المجموعات الدوائية التى اثبتت فعاليتها فى التجارب المعملية والاكلينيكية الا ان موقعها فى البروتوكول العلاجى للاكتئاب وتداخلها مع ادوية علاج الاكتئاب الاخرى سواء من ناحية الفعالية أو الاعراض الجانبية لم يدرس بطريقة متكاملة.
ولقد تم فى هذا العمل دراسة تأثير كل من بيوتيرات الصوديوم بوصفه أحد مثبطات انزيم نزع مجموعة حمض الخليك من الهستونات و الفنلافاكسيين بوصفه أحد الادوية الاكثر استخداما فى علاج الاكتئاب والتى تعمل بواسطة تثبيط اعادة أخذ السيروتونين الى الخلايا العصبية على نموذج تجريبى للاكتئاب المحدث بواسطة الاجهاد فى ذكور الفئران البيضاء البالغة عن طريق ارغامها على السباحة فى ماء بارد درجة حرارته أربعه درجات مئوية الى جانب تعليقها من الذيل يوميا لمدة ثلاث اسابيع وقد تمت ملاحظة السلوك الايجابى لتلك الحيوانات بالسباحة للخروج من الماء اثناء ارغامها على السباحة وكذلك السلوك السلبى لتلك الحيونات اثناء تعليقها من الزيل كمؤشر للحالة المزاجية لها كما تم ملاحظة سرعة البدء فى الحركة والسلوك الاستكشافى لتلك الحيونات فى المجال الحر وكذلك حركتها داخل الاقفاص كمؤشر على وجود التوتر العصبى وكذلك تم قياس السلوك الجنسى ومعدل الاقبال على تناول السكروز كمؤشر على درجة التمتع بلذات الحياة .هذا الى جانب قياس نشاط الجين الناقل للسيروتونين فى الحصين كموضع محتمل لتأثير تلك الادوية . كما تمت دراسة تأثير الادوية سالفة الذكر على بعض مؤشرات الجهاز الدورى مثل ضغط الدم الانقباضى و سمك عضلة البطين الايسر والتركيب الميكرسكوبى لانسجة القلب عن طريق مؤشرمناسب لمدى تضرر انسجة القلب.
ولقد نجح النموذج المستعمل فى احداث الاكئتاب فى اظهار سلوك اكتئابى مشابة لمرض الاكتئاب البشرى متمثلا فى النقص الواضح فى زمن السلوك الايجابى اثناء الارغام على السباحة وذيادة السلوك السلبى اثناء التعليق من الزيل وذيادة فى الزمن قبل البدء فى الحركة وقلة معدل الحركة سواء فى المجال الحر او فى الاقفاص مع التجنب الواضح للممارسة الجنسية بكل مكوناتها وعدم الاقبال على تناول السكروز. ولقد ترافق هذا مع ذيادة فى نشاط الجين الخاص بنقل السيروتونيين مما يفسر تلك النتائج بنقص تركيز السيروتونيين فى التشابكات العصبية داخل الحصين مما يؤدى الى تثبيط مستقبلات السيوتونيين 1ا وهى المسؤلة عن اعتلال السلوك المزاجى للحيونات اثناء الارغام على السباحة و التعليق من الزيل والذان يؤشران الى يأس الحيوان من التغلب على الاجهاد وكذلك تجنب تناول السكريات لعدم ميل الحيوانات للتمتع بمباهج الحياة هذا الى جانب تثبيط مستقبلات السيروتونيين 2 مما ادى الى تثبيط الذاكرة المؤقتة التى تنشط السلوك الاستكشافى فى المجال الحر و الحركى ذاخل الاقفاص. الاانه من الصعب ربط اعتلال السلوك الجنسى بنقص السيروتونين انما يمكن تعليل ذلك بنقص افراز الدوباميين الذى اثبتت الدراسات الاخرى تزامن نقصه مع السيوتونيين.
ولقد أدى اعطاء اى من الدوائين موضع البحث الى تثبيط نشاط الجين الناقل للسيروتونيين فى الحصين وذلك عن طريق الية لاتعتمد على تغيير التركيب الجينى وانما عن طريق تغيير ارتباط الجين موضع البحث بالهستونات اما عن طريق ادخال مجموعة الميثيل كما فى دواء الديسفنلافاكسين او زيادة مجموعة حمض الخليك كما فى دواء بيوترات الصوديوم مما يؤدى الى ازالة التكدس و فرد مكونات الجيين وهذا يسهل اتحاده بالعوامل المثبطة اوالمنشطة ولعل هذان التأثيران المتضادان للدواء الاخير يفسر ضعف تأثيره مقارنة بالدواء الاول الذى يثبط الجين مباشرة الى جانب تأثيره الاخر فى زيادة النورابينفريين عن طريق وقف اعادة اخذه الى الخلايا العصبية . الا ان اعطاء الدوائيين معا كان له تأثير مثبط على الفعالية العلاجية نظرا لان بيوترات الصوديوم تنشط الانزيم المحلل للفنلافاكسين .
اما بالنسبة لتأثير احداث الاكتئاب وتأثير الادوية موضع الدراسة على مؤشرات الجهاز الدورى؛ فقد ادى احداث الاكتئاب الى تأثير مرضى واضح على الجهاز الدورى متمثلا فى احتقان ونزيف فى الشعيرات الدموية فى القلب الى جانب زيادة سمك عضلة البطين الايسر ويعذى هذا الى تأثيير الاجهاد فى ذيادة افراز عامل نخر الورم مما يؤدى الى التهاب فى الشعيرات الدموية وزيادة رشح السوائل منها كما حدث هبوط فى ضغط الدم الانقباضى نتيجة نقص افراز السيروتونيين وزيادة حساسية مستقبلات الضغط المنخفض فى نواة القناة المنعزلة فى المخ عن طريق زيادة افراز الجابا والمادة ب .وقد ادى اعطاء الديسفنلافاكسين الى تحسن نسبى فى المؤشرات الميكروسكوبية لمدى تضرر عضلة القلب وذلك عن طريق تحسن حالة شعيرات القلب نتيجة لتأثيير الدواء المحفز لعامل نمو الاوعية الدموية كما ادى الدواء لزيادة فى ضغط الدم الانقباضى عن طريق زيادة تركيز النورابينفرين فى الاوعية الدموية . اما بالنسبة لبيوترات الصوديوم فان تأثيره فى حماية الجهاز الدورى اقل من تأثيير الفنلافاكسيين ويعذى تأثيره الى تثبيط العامل الجينى المنشط ن ف ك ب.
كما ان اعطاء الدوائيين معا قد ادى الى ذيادة ملحوظة فى الوزن الكلى ووزن عضلة القلب مقارنة بالديسفنلافاكسيين منفردا وذلك نتيجة التأثيير الايضى و المنشط للنمو لبيوترات الصوديوم.
ومما سبق يمكن استخلاص ان تلك الدراسة قد القت الضوء على اهمية التأثيير الجينى لادوية الاكتئاب موضع الدراسة الى جانب اهمية دراسة التداخل الدوائى لتلك الادوية الذى ثبت انه يؤدى الى اضعاف تأثيرها فى علاج الاكتئاب الا ان تلك الادوية ذات تأثيير مفييد من حيث تأثيير الاجهاد على الجهاز الدورى كما ان هذة الدراسة تفتح المجال لمزيد من الدراسات المستقبلية حول علاج الاكتئاب عن طريق التأثيير على الجينات الاخرى المتحكمة فى المزاج.