الفهرس 
Diabetes mellitusOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 254 |  |  |
| | | from | 254 | | |
Abstract
لاشك ان الأشخاص المصابون بالنوع الثاني من داء السكري معرضون لخطر متزايد للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية وهبوط فى عضلة القلب وفيروس نقص المناعة البشرية والوفاة مقارنة بعامة السكان. تشير الدراسات إلى أن المخاطر الزائدة المرتبطة بمرض السكر يرجع العامل الاساسى فيها الى ارتفاع نسبة السكر في الدم والتحكم الضعيف في عوامل الخطر بشكل عام.
وقد أدى العلاج الفعال لعوامل الخطر التقليدية في القلب والأوعية الدموية إلى تقليل الخطر الزائد للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية) مثل احتشاء عضلة القلب الحاد والسكتة الدماغية) لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الثانى. في العقدين الماضيين، أظهرت الدراسات انخفاض في معدل الاصابه بامراض القلب والأوعية الدموية ومعدل الوفيات في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع الثانى مع تحسين نسبة الجلوكوز و الكوليسترول. ومع ذلك، لا يزال مرض الأوعية الدموية السبب الأكثر شيوعا للوفاة في مرضى داء السكري من النوع الثانى،ولهذا العلاجات الجديدة لمرض السكري مطلوبة للغاية ، وخاصة إذا كانت يمكن أن تقدم فوائد للقلب والأوعية الدموية.
تم استخدام الهيدروكسي كلوروكين على نطاق واسع كأدوية معدلة معالجة لمرضى الروماتيزم. لوحظ أن الهيدروكسي كلوروكين له تأثير متعدد الاتجاهات ، بما في ذلك تحسين الايض ، ومضاد للأكسدة وتجمع الصفائح الدموية والتخثر ، والتي بدورها توفر حماية القلب والأوعية الدموية على الأرجح من خلال الأنشطة المضادة للالتهابات ومضادة لتصلب الشرايين.
يحتوي الهيدروكسي كلوروكوين على تأثيرات مضادة لمرض السكر قد تتضمن تغييرات في استقلاب الأنسولين والإشارة من خلال المستقبلات الخلوية. يمكن أن يقلل الهيدروكسي كلوروكوين من تخلص المستقبلات من الأنسولين ويسهل نقل الجلوكوز عن طريق الأنسولين. يزيد الهيدروكسي كلوروكوين من حساسية الأنسولين ويقلل من مقاومة الأنسولين من خلال تأثيره غير المباشر عن طريق تقليل الالتهاب من خلال تنشيط بروتين كيناز ب مما يؤدي إلى زيادة امتصاص الجلوكوز وتخليق الجليكوجين.
وقد اقترحت دراسات متعددة الموافقة على اضافة الهيدروكسي كلوروكوين كعلاج لمرضى السكرى من النوع الثانى كمساعد للنظام الغذائي وممارسة الرياضة بالاشتراك مع الأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر لتحسين التحكم في نسبة السكر في الدم وحساسية الأنسولين عن طريق تثبيط تدهور الأنسولين. يمنع الهيدروكسي كلوروكوين العديد من الإنزيمات االهاضمة للأنسولين وبالتالي يمنع تدهور الأنسولين.
السلفونيل يوريا مثل جليمبيريد، يقلل من ارتفاع السكر في الدم عن طريق تحفيز إفراز الأنسولين من خلال إغلاق قنوات البوتاسيوم الحساسة لـ ATP على خلايا بيتا البنكرياس ، وتقليل مستوى الجلوكاجون في الدم وزيادة ارتباط الأنسولين بالأنسجة المستهدفة أو المستقبلات. ومن التأثيرات الإضافية للجليمبيريد على البنكرياس كتحفيز تكوين الدهون وتكوين الجليكوجين. ولقد قلل الجليمبيريد من مقاومة الأنسولين وزاد من التخلص من الجلوكوز الكبدي.
كما اثبت ان الجليمبيريد مرتبطًا ببعض التغييرات القلبية ، وقلل من عدم انتظام ضربات القلب ويعتقد أن مشاركة قنوات البوتاسيوم الحساسة للأدينوسين ثلاثي الفوسفات (KATP) تلعب دورًا مهمًا. تتضمن الآلية المفترضة تفاعلًا انتقائيًا للجليمبيريد مع قنوات البوتاسيوم في الخلايا العضلية للقلب بدلاً من قنوات الميتوكوندريا. تشير الدلائل إلى أن الجليمبيريد يحافظ على التكييف المسبق لعضلة القلب ، وهي آلية وقائية تحد من الضرر في حالة حدوث حالة إقفارية.
يستخدم الميتفورمين بشكل شائع في علاج داء السكري من النوع الثانى ، ويمارس تأثيره الخافض للجلوكوز عن طريق تقليل إنتاج الجلوكوز في الكبد من خلال قمع تكوين الجلوكوز وتعزيز تثبيط الأنسولين لإنتاج الجلوكوز الداخلي وتقليل امتصاص الجلوكوز من الامعاء وتحسين امتصاص الجلوكوز واستخدام الأنسجة المحيطية ، مثل العضلات والهيكل العظمي والأنسجة الدهنية. قد يحسن الميتفورمين أيضًا توازن الجلوكوز من خلال التفاعل مع الإنكريتين من خلال عمل الببتيد جلوكاجون 1 (GLP-1) أيضًا ، يعاكس الميتفورمين عمل هرمون الجلوكاجون عن طريق قمع إنتاج الجلوكوز الكبدي. يحسن الميتفورمين التمثيل الغذائي للدهون عن طريق خفض الدهون الثلاثية في البلازما ، من خلال زيادة انتقائية في امتصاص VLDL ثلاثي الجليسريد وأكسدة الأحماض الدهنية.
أجريت الدراسة الحالية لدراسة تأثير الهيدروكسي كلوروكين ، الجليمبيريد و الميتفورمين واتحادهم سويا على مرض السكري المستحث تجريبياً في الجرذان فيما يتعلق بتأثيرها على مستوى جلوكوز الدم ، الأنسولين، مقاومة الأنسولين ، HbA1c ، ملف الدهون. ، وظائف الكلى ، وظائف الكبد ، الصوديوم & البوتاسيوم ، interleukin 6 & CRP. أيضا ، للكشف عن تأثيرها على احتشاء عضلة القلب الناجم تجريبيا في االجرذان المصابة بداء السكري من حيث تأثيرها على معدل ضربات القلب ، وارتفاع شريحة ST ، وحجم احتشاء عضلة القلب ، ومقايسة بروتين كيناز ب ، والمؤشرات الحيوية للقلب والتشريح المرضي لعضلة القلب والكلى والكبد.
لدراسة التأثير على احتشاء عضلة القلب الحادفي في الجرذان المصابة بداء السكري ، تم تصنيف 84 من ذكور الجرذان البيضاء إلى 7 مجموعات متساوية (12 جرذًا في كل مجموعة). تم تحفيز مرض السكري عن طريق إعطاء محلول الفركتوز بنسبة 20٪ في مياه الشرب لمدة أسبوعين. ثم الحقن داخل الصفاق بجرعة منخفضة من عقارالاستربتوزوتوسين (40 مجم / كجم من وزن الجسم). تم تحفيز احتشاء عضلة القلب الحادفي في جميع مجموعات مرضى السكري عن طريق حقن الأيزوبرينالين 150 مجم / كجم من تحت الجلد في جدار البطن الأمامي. المجموعة الأولى وهي المجموعة العادية الضابطة. المجموعة الثانية كانت مصابة بداء السكري، المجموعة الثالثة كانت مصابة بداء السكري وعولجت مسبقًا بـ هيدروكسى كلوروكين 160 مجم / كجم / يوم عن طريق الفم لمدة 4 أسابيع قبل الأيزوبرينالين ، المجموعة الرابعة كانت مصابة بداء السكري وعولجت بجليميبريد 0.5 مجم / كجم / يوم عن طريق الفم لمدة 4 أسابيع قبل الأيزوبرينالين و المجموعة الخامسة كانت مصابة بداء السكري وعولجت بميتفورمين 100 مجم / كجم / يوم عن طريق الفم لمدة 4 أسابيع قبل الأيزوبرينالين ، المجموعة السادسة كانت مصابة بداء السكري وعولجت بمزيج من هيدروكسى كلوروكين + جليميبيريد لمدة 4 أسابيع قبل الأيزوبرينالين والمجموعة السابعة كانت مصابة بداء السكري وعولجت بمزيج من هيدروكسى كلوروكين + ميتفورمين لمدة 4 أسابيع قبل الأيزوبرينالين ، خضعت كل هذه المجموعات لقياس معدل ضربات القلب ، ارتفاع المقطع ST ، حجم احتشاء عضلة القلب ، فحص بروتين كيناز ب ، المؤشرات الانزيمية للقلب ودراسة نسيجية للبطين الأيسر بعد ساعتين من إيزوبرينالين.
كشفت بيانات العمل الحالي أنه فيما يتعلق بالمجموعة الضابطة ، أدى احداث مرض السكري من النوع الثانى في الجرذان عن طريق الفركتوز و و الاستربتوزوتوسين إلى زيادة كبيرة في جلوكوز الدم الصائم وأنسولين البلازما ومؤشر مقاومة الانسولين ، و HbA1c ، و وظائف الكبد واليوريا والكرياتينين ومستوى الدهون بالدم والصوديوم و البوتاسيوم , كما كانت هناك زيادة كبيرة في علامات الالتهاب (IL-6 و CRP).
أدى العلاج باستخدام الهيدروكسي كلوروكين ، الجليمبيريد و الميتفورمين واتحادهم سويا في الجرذان المصابة بداء السكري إلى تحسن كبير في جلوكوز الدم الصائم وأنسولين البلازما ومؤشر مقاومة الانسجه للانسولين ,HbA1c و وظائف الكبد واليوريا والكرياتينين ومستوى الدهون بالدم والصوديوم والبوتاسيوم . كما كان هناك تحسن كبير في علامات الالتهاب (IL-6 و CRP).
فيما يتعلق بتأثير هذه الأدوية على مقاومة الأنسولين ، كشف هذا العمل أن إعطاء الهيدروكسي كلوروكين ، الجليمبيريد و الميتفورمين واتحادهم سويا قلل من مقاومة الأنسولين. انخفضت مستويات جلوكوز الدم الصائم ، الانسولين و مقاومته بشكل ملحوظ مقارنة بقيمها الأعلى في مجموعة مرضى السكري من النوع الثانى ولكن لا تزال أعلى بشكل ملحوظ من المستويات الطبيعية باستثناء الجلوكوز في الدم في المجموعات المشتركة. كانت المجموعات المشتركة متفوقة على الأدوية المفردة في تحسين معايير مقاومة الأنسولين.
وفقًا لملف الدهون ، كشفت هذه الدراسة أنه لا يوجد فرق بين جليمبيريد والميتفورمين والمجموعات المعالجة مجتمعة في عوامل الكوليسترول و الدهون الثلاثية. أكثر من أي وقت مضى ، لكن تأثير المجموعه السابعه المشتركة المعالجة بالهيدروكسى كلوروكين + ميتفورمين على ملف الدهون يتفوق على المجموعات الأخرى التي تعمل على تقليل الدهون.
فيما يتعلق بوظائف الكلى ، أوضحت هذه الدراسة أن إعطاء الادوية ومجموعاتهم أدى إلى تحسن كبير في وظائف الكلى في شكل انخفاض مستويات اليوريا والكرياتينين. لم يكن هناك فرق معنوي بين العقاقير الثلاثة على اليوريا والكرياتينين في الدم ، ولكن في المجموعات المشتركة ، كان هناك ارتفاع معنوي في مستوى الكرياتينين ولكن في مستوى اليوريا لم يكن هناك فرق معنوي بين المجموعات المعالجة الخمس.
فيما يتعلق بتأثير هذه الأدوية على وظائف الكبد ، أوضحت البيانات الحالية أن إعطاء الادوية منفردة ومجموعاتهم أدى إلى تحسن كبير في وظائف الكبد في شكل انخفاض مستويات البيليروبين في الدم و انزيمات الكبد. لم يكن هناك فرق كبير بين المجموعات الخمس المعالجة في تحسين وظائف الكبد. أيضا ، لا فرق كبير بينهم وبين مجموعة الضابطة.
فيما يتعلق بتأثير هذه الأدوية على تغيرات الصوديوم والبوتاسيوم ، أوضحت البيانات الحالية أن إعطاء الهيدروكسي كلوروكين ، الجليمبيريد و الميتفورمين ومجموعاتها أدى إلى تحسن كبير في شكل انخفاض مستويات الصوديوم والبوتاسيوم.
فيما يتعلق بتأثير هذه الأدوية على علامات الالتهاب IL-6 والبروتين التفاعلي C ”CRP”) ، أوضحت البيانات الحالية أن إعطاء الهيدروكسي كلوروكين ، الجليمبيريد و الميتفورمين ومجموعاتها أدى إلى انخفاض كبير في مصل IL-6 و CRP. ولكن في نتائج CRP ، لم يكن هناك فرق معتد به بين جميع المجموعات المعالجة.
فيما يتعلق باحتشاء عضلة القلب المستحث ، كشفت بيانات العمل الحالي أنه أدى حث احتشاء عضلة القلب الحاد بواسطة الأيزوبرينالين في الجرذان المصابة بداء السكري إلى زيادات كبيرة في معدل ضربات القلب ، وارتفاع شريحة ST ، وحجم احتشاء عضلة القلب ، وبروتين كيناز ب. ”Akt” وانزيمات القلب.
ظهرت مراقبة رسم القلب للفئران المحقونة بالإيزوبرينالين ارتفاعًا إيجابيًا في الموجة T والجزء ST الذي يعكس نقص تروية عضلة القلب الناجم عن الأيزوبرينالين.
أظهر الفحص النسيجي المرضي لأنسجة القلب في المجموعة المحقونة الأيزوبرينالين زيادة كبيرة في درجة إصابة القلب المرضية النسيجية عند مقارنتها بالمجموعة الضابطة ، مع توسع واضح في الأوعية الدموية التاجية مع الجلطة ، ومنطقة النخر ، والتنكس المائي الشديد ، والاختراق الخلوى مع وذمة خلالية.
كشفت هذه الدراسة أن اعطاء الهيدروكسى كلوروكين 160 مجم / كجم / يوم بالفم ، الجليميبرايد 0.5 مجم / كجم / يوم بالفم ،الميتفورمين 100 مجم / كجم / يوم بالفم والمجموعات المشتركة بالفم لمدة 4 أسابيع ، قبل عمل احتشاء القلب استعاد القلب ما يقرب من نمط التخطيط الطبيعي مع انخفاض كبير في مستويات Akt وعلامات القلب. بالإضافة إلى ذلك ، كان هذا مرتبطًا بانخفاض في درجة الإصابة فى نسيج القلب مع تحسن الانسجة المرضية كما وجد مزيدًا من التحسن في مستويات انزيمات القلب.
بناءً على البيانات المذكورة أعلاه حول الأدوية المختبرة ، يمكن استنتاج مايلى:
هيدروكسي كلوروكوين ، جليمبيريد ، ميتفورمين ومجموعاتها مفيدة وفعالة في تحسين مقاومة الأنسولين ، نسبة الدهون وظائف الكبد ، الكلى ، وإلكتروليتات وعلامات الالتهاب.
أظهر مركب هيدروكسي كلوروكوين المشترك مع جليمبيريد أو الميتفورمين تفوقًا على الادوية منفردة خاصة في تحسين مقاومة الأنسولين.
قد يكون لهذه الأدوية ، التي يتم دمجها بشكل أساسي الهيدروكسى كلوروكين مع جليمبيريد أو مع الميتفورمين ، تأثير وقائي ضد احتشاء عضلة القلب في الجرذان المصابة بداء السكري. قد يرجع ذلك إلى تأثيرها المضاد للأكسدة والمضاد للالتهابات من خلال تقليل بروتين كيناز ب ، وعلامات القلب والالتهابات ، والتحكم في نسبة السكر في الدم ، وتحسين مقاومة الأنسولين وعسر شحميات الدم.