الفهرس 
Review of literatureOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 376 |  |  |
| | | from | 376 | | |
Abstract
”دراسة مقارنة للآثار المحتملة الواقية للكلى لخوالب الحديد فى تسمم الكلي المحدث بدواء السيسبلاتين”
يعد السيسبلاتين أحد العلاجات الهامة المضادة للسرطان التى تعتمد على وجود عنصر البلاتين فى تركيبها الكيميائى وتستخدم منذ فترة طويلة في علاج أنواع مختلفة من السرطان. ومع ذلك، فإن العلاج بالسيسبلاتين يكون مصحوباً بمجموعة من السميات الرئيسية والتى تحد من استخدامه. من بين هذه السميات، تعتبر السمية الكلوية التي يسببها السيسبلاتين بمثابة سمية رئيسية تؤثر على ما يقرب من 33 % من المرضى وغالباً ما تؤدي إلى إنهاء العلاج بالسيسبلاتين. وتعد السمية الكلوية التي يسببها السيسبلاتين عملية متعددة العوامل تحدث بسبب التراكم التفضيلي للسيسبلاتين داخل الكلى، وزيادة الإجهاد التأكسدي الكلوي بالإضافة إلى تحفيز آليات موت الخلايا المبرمج ومسارات الالتهاب الرئيسية.
وفي الآونة الأخيرة، توصلت العديد من الدراسات أن العلاج بالسيسبلاتين يؤدي إلى زيادة محتوى الحديد الحفاز داخل الكلى مما يشير إلى الدور المحتمل لخوالب الحديد في تخفيف السمية الكلوية الحادة التي يسببها السيسبلاتين. علاوة على ذلك ، تم اثبات أن خوالب الحديد لها أنشطة محتملة مضادة للسرطان والتى من الممكن أن تخفف من مقاومة السرطان للعلاج الكيميائي بالسيسبلاتين. وهناك نوعان رئيسيان من خوالب الحديد في السوق المصري: الديفيروكسامين (للإعطاء بالحقن) والديفيريبرون (للإعطاء عن طريق الفم).
ومن ثم، فإن الدراسة الحالية كانت تهدف إلى التحقق والمقارنة بين الأنشطة المحتملة الواقية للكلى لخوالب الحديد: الديفيروكسامين والديفيريبرون في نموذج التسمم الكلوى الحاد المحدث بعقار السيسبلاتين فى الجرذان وكذلك توضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه الحماية، بما في ذلك دراسة تأثير خوالب الحديد على الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج والالتهاب. علاوة على ذلك، تمت الإشارة إلى تأثير العلاج بخوالب الحديد على ROCK2. وذلك بالإضافة إلى قياس بعض علامات تنظيم الحديد.
وعليه فقد تم تقسيم الدراسة الحالية إلى قسمين رئيسيين:
أولاً: دراسات التقييم لتحديد الجرعات المحتملة الواقية للكلى لخوالب الحديد:
الدراسة الاستطلاعية الأولى لتقييم جرعات الديفيروكسامين: في هذه الدراسة، تم تقسيم الجرذان عشوائياً إلى خمس مجموعات (عشرة جرذان فى كل مجموعة) وعولجت لمدة 6 أيام متتالية على النحو التالي: المجموعة الضابطة (تم إعطائها محلول ملحى فى الغشاء البريتونى مرة واحدة يوميًا)، مجموعة السيسبلاتين (تم إعطائها محلول ملحى فى الغشاء البريتونى مرة واحدة يوميًا، وذلك بالإضافة إلى جرعة واحدة 7.5 مجم/كجم من السيسبلاتين في الغشاء البريتونى فى اليوم الثالث)، مجموعات السيسبلاتين مع الديفيروكسامين (تم إعطائها ديفيروكسامين فى الغشاء البريتونى بجرعات 100 و 200 و 300 مجم/كجم مرة واحدة يومياً، وذلك بالإضافة إلى جرعة واحدة 7.5 مجم/كجم من السيسبلاتين في اليوم الثالث فى الغشاء البريتونى بعد 30 دقيقة تقريباً من حقن الديفيروكسامين).
الدراسة الاستطلاعية الثانية لتقييم جرعات الديفيريبرون: في هذه الدراسة، تم تقسيم الجرذان عشوائياً إلى خمس مجموعات (عشرة جرذان فى كل مجموعة) وعولجت لمدة 6 أيام متتالية على النحو التالي: المجموعة الضابطة (تم إعطائها محلول ملحى عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا)، مجموعة السيسبلاتين (تم إعطائها محلول ملحى عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا، وذلك بالإضافة إلى جرعة واحدة 7.5 مجم/كجم من السيسبلاتين في الغشاء البريتونى فى اليوم الثالث)، مجموعات السيسبلاتين مع الديفيريبرون (تم إعطائها ديفيريبرون عن طريق الفم بجرعات 50 و 100 و 150 مجم/كجم مرة واحدة يومياً، وذلك بالإضافة إلى جرعة واحدة 7.5 مجم/كجم من السيسبلاتين في اليوم الثالث فى الغشاء البريتونى بعد ساعة تقريباً من إعطاء الديفيريبرون).
المؤشرات التى تم تقييمها فى دراسات تقييم جرعات خوالب الحديد:
معدل الوفيات ووزن جسم الجرذان و مؤشر الكلى.
علامات السمية الكلوية: مستوى الكرياتينين والنيتروجين يوريا فى الدم.
فحص الأنسجة: صبغة الهيماتوكسلين والأيوزين.
ثانياً: الدراسة الميكانيكية للتحقق من الآليات الكامنة لحماية الكلى باستخدام خوالب الحديد في نموذج التسمم الكلوى المحدث بعقار السيسبلاتين فى الجرذان:
فى هذه الدراسة، تم تقسيم الجرذان بشكل عشوائي إلى أربع مجموعات (اثني عشر جرذاً فى كل مجموعة) وعولجت لمدة 6 أيام متتالية على النحو التالي: المجموعة الضابطة (تم إعطائها محلول ملحى عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا)، مجموعة السيسبلاتين (تم إعطائها محلول ملحى عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا، وذلك بالإضافة إلى جرعة واحدة 7.5 مجم/كجم من السيسبلاتين في الغشاء البريتونى فى اليوم الثالث)، مجموعة السيسبلاتين مع الديفيريبرون (تم إعطائها ديفيريبرون عن طريق الفم بجرعة 100 مجم/كجم مرة واحدة يومياً، وذلك بالإضافة إلى جرعة واحدة 7.5 مجم/كجم من السيسبلاتين في الغشاء البريتونى فى اليوم الثالث بعد ساعة تقريباً من إعطاء الديفيريبرون)، مجموعة الديفيريبرون (تم إعطائها ديفيريبرون عن طريق الفم بجرعة 100 مجم/كجم مرة واحدة يوميًا (.
المؤشرات التى تم تقييمها فى الدراسة الميكانيكية:
علامات الفشل الكلوى الحاد: KIM-1 و NGAL.
الجزيئات أو الإنزيمات المضادة للأكسدة وعلامات الإجهاد التأكسدي: الجلوتاثيون المختذل ((GSH والكاتاليز CAT)) وسوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) والناد بى اتش أوكسيديز ((NOX-4 والبى 22 فوكس p22phox)).
علامات الموت المبرمج للخلايا: p53 و Bax و Bcl-2 و كاسبيس-3 النشط.
علامات الالتهاب و العلامات المرتبطة بـ ROCK2: انزيم الاكسدة الحلقية-2 (COX-2) والانزيم المحرض لتصنيع النيتريك اوكسيد (iNOS) وعامل نخر الورم-الفا (TNF-α) والانترليوكين-6 (IL-6) و .ROCK2
علامات تنظيم الحديد: تركيز الحديدوز فى الدم وTIBC وTSAT % وهيبسيدين.
فحص الأنسجة: صبغة الهيماتوكسلين والأيوزين.
ويمكن تلخيص نتائج الدراسة الحالية على النحو التالي:
أولاً: دراسات التقييم لتحديد الجرعات المحتملة الواقية للكلى لخوالب الحديد:
بشكل عام، أظهرت دراسات تقييم جرعات خوالب الحديد أن الديفيروكسامين يفتقر إلى أي نشاط ملحوظ واقى للكلى في سياق الظروف التجريبية المطبقة. ومن ناحية أخرى، أظهر الديفيريبرون بجرعة 100 مجم/كجم فعالية كبيرة في حماية الكلى ضد السمية الكلوية التي يسببها السيسباتين عن طريق خفض معدل وفيات الجرذان و تخفيف الارتفاع الناتج عن السيسبلاتين في مؤشر الكلى. علاوة على ذلك، قام الديفيريبرون بتخفيض الارتفاع الناتج عن السيسبلاتين في علامات السمية الكلوية، حيث قلل بشكل ملحوظ من مستويات كل من الكرياتينين والنيتروجين يوريا فى الدم، وبالتالي تم استخدام الديفيريبرون بجرعة 100 مجم/كجم في الدراسة الميكانيكية اللاحقة للكشف عن الآليات الكامنة لحماية الكلي.
ثانياً: الدراسة الميكانيكية:
1. تجلت العلامات الأولى للآثار الواقية للكلي لعقار الديفيريبرون فى تقليل مستويات علامات الفشل الكلوى الحاد: KIM-1 و NGAL بشكل كبير.
2. تمكن الديفيريبرون من مواجهة الضرر التأكسدي الناتج عن السيسبلاتين، حيث استعاد مستويات GSH وكذلك أنشطة CAT و SOD. بالإضافة إلى ذلك، قلل بشكل كبير من مستويات التعبير الجيني لعلامات الإجهاد التأكسدي: NOX-4 و p22phox.
3. خفف الديفيريبرون بشكل كبير من علامات موت الخلايا المبرمج التي يسببها السيسبلاتين، حيث قلل بشكل كبير من مستويات التعبير الجيني لـ p53 و Bax وأعاد مستويات Bcl-2 ونسبة Bax /Bcl-2 تقريباً إلى المستويات الطبيعية. على نفس المنوال، أعاد الديفيريبرون مستويات كاسبيس-3 النشط إلى المستويات الموجودة فى المجموعة الضابطة.
4. أظهر الديفيريبرون أنشطة قوية مضادة للالتهابات عن طريق تخفيف الارتفاع الناتج عن السيسبلاتين في علامات الالتهاب، حيث قلل الديفيريبرون من مستويات تعبير الإنزيمات الالتهابية: COX-2 و iNOS. أيضاً، قلل الديفيريبرون بشكل كبير من مستويات السيتوكينات المؤدية للالتهابات: TNF-α و IL-6. ومن المثير للاهتمام أن الديفيريبرون استطاع أن يعكس الارتفاع الناتج عن سيسبلاتين فى مستويات ROCK2.
5. فيما يتعلق بعلامات تنظيم الحديد، قلل الديفيريبرون بشكل كبير من الارتفاع الناتج عن السيسبلاتين في تركيزات الحديدوز في الدم. علاوة على ذلك، رفع الديفيريبرون مستويات TIBC بشكل ملحوظ. بالإضافة إلى ذلك، أعاد الديفيريبرون TSAT% إلى المستويات الطبيعية. تناولت الدراسة الحالية أيضاً ملاحظة مثيرة للغاية تتمثل في ارتفاع المستوى التعبيرى للهيستيدين الناتج عن السيسبلاتين وإعادة مستوى تعبيره إلى طبيعته بواسطة الديفيريبرون. و فى هذا السياق يمكن اعتبار الهيبسيدين نتيجة للالتهاب الكلوي الناجم عن السيسبلاتين لينظم ويعزل الارتفاع فى الحديد الحفاز الناجم عن العلاج بالسيسبلاتين.
6. وأخيراً، أظهر فحص النسيج الكلوي قدرة الديفيريبرون على الحفاظ على بنية النسيج الكلوي من تلف الأنسجة الناتج عن السيسبلاتين.
وفى المجمل، فإن الدراسة الحالية تعد الأولى فى تقديم مفهوم العلاج بخوالب الحديد لمواجهه الفشل الكلوي الحاد الذى يسببه السيسبلاتين فى شكل دراسة مقارنة، وذلك إلى جانب دراسة بعض الجوانب الميكانيكية للآثار الملحوظة الواقية للكلى. وفي سياق الظروف التجريبية المستخدمة ، لم يتمكن عقار الديفيروكسامين من حماية الكلى، ربما بسبب خروجه السريع من الجسم و انخفاض قدرته كخالب للحديد. وعلى الجانب الآخر، أظهر الديفيريبرون آثار كبيرة واقية للكلى. ويمكن أن تُعزى أنشطة الديفيريبرون الواقية للكلى جزئياً، على الأقل، إلى آثاره المضادة للأكسدة والمثبطة لموت الخلايا المبرمج وكذلك آثاره المضادة للالتهابات. علاوة على ذلك، كانت قدرته على استعادة مستويات ROCK2 إلى طبيعتها ملحوظة للغاية. بالإضافة إلى ذلك، استطاع عقار الديفيريبرون أن يعكس الآثار التي يسببها السيسبلاتين على المؤشرات المنظمة للحديد. وبشكل عام، تمهد النتائج الأخيرة الطريق لتقديم العلاج بخوالب الحديد كحل سريري محتمل للفشل الكلوي الحاد الذى يسببه عقار السيسبلاتين. وإذا أخذنا في الاعتبار الآثار المحتملة المضادة للسرطان التي تم اثباتها لخوالب الحديد بالإضافة إلى الحركية الدوائية المثبتة لهذه العقارات في الإعدادات السريرية، فإن ذلك يمكن أن يفتح الباب أمام التجارب السريرية للتحقق من نتائج استخدامهم سريرياً وذلك لإضافتهم إلى العلاج الكيميائي للسرطان جنباً إلى جنب مع عقار السيسبلاتين.