الفهرس 
review of literatureOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 243 |  |  |
| | | from | 243 | | |
Abstract
يمثل عقار”سيسبلاتين” واحد من أهم العقاقير المضادة للسرطان و يتم إستخدامه فى علاج العديد من الأورام الصلبة مثل سرطانات الجهاز البولي. وبالرغم من ذلك، تعد السمية الكلوية أحد الآثار الجانبية الرئيسية للسيسبلاتين، وهذا بسبب تراكمه في أنسجة الكلى. وتعد آلية الإصابة الكلويه المستحثة بالسيسبلاتين معقدة وغير مفهومة كليا، حيث تم العثور على آليات خلوية متعددة مشاركة بما في ذلك عنصر زيادة الأكسدة والإلتهاب بالإضافة الى الموت المبرمج للخلايا. وعلى الرغم من إستخدام التدابير الوقائية، فإن جرعات السيسبلاتين المتعاقبة تؤدى الى السمية الكلوية بشكل تدريجي ولا رجعة فيه ولذلك، يعد البحث عن آليات جديدة معنية بوقف السمية الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين بديلاً واعداً.
إن مسار إشارات النوتش يلعب دوراً حاسماً في الإتصالات بين الخلايا. يتم تنشيط مسار النوتش من خلال التفاعل بين مستقبلات النوتش الأربعة (النوتش-1الى النوتش-4) وخمسة من ربائط النوتش (دلتا-1 -3 -4 و مسنن-1 -2) مما يؤدى الي تعبيرالعديد من الجينات المستهدفة. و لقد تبين عدم إنتظام مسار النوتش في العديد من أنواع السرطانات و انه يلعب دوراً في تكاثر للخلايا الجذعية السرطانية والتي تعتبر المسؤولة عن مقاومة العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي. و علاوةً على ذلك؛ قد تبين أن تثبيط النوتش يؤدى الي تعديل مقاومة الخلايا السرطانية للسيسبلاتين. ومن المثير للإهتمام ؛ أنه وجد أن مسار النوتش يلعب دوراً في إعتلال الكلية السكري. ومع ذلك، لم يتم التحقيق من قبل عن دور النوتش في السميه الكلويه التي يسببها السيسبلاتين
الهدف من البحث:
الهدف من الدراسة الحالية هو دراسة التأثير الوقائي للكلى المحتمل للديبينزازيبين، المانع لمسار إشارات النوتش، ضد السمية الكلوية الناجمه عن عقار السيسبلاتين في الجرذان. هذا بالإضافة إلى الآليات الممكنة الكامنة وراء هذا التأثير، لا سيما آثارها على عوامل الأكسدة، والإلتهاب وموت الخلايا المبرمج ومسار النوتش.
خطة العمل:
وقد تم تصمیم الدراسة بحیث تألفت من ثلاثة أجزاء:
الجزء الأول:- یھدف الي اختبار التأثیر التغییري للديبينزازيبين علي حساسیة نماذج من الخلایا السرطانیة لدواء سیسبلاتین. وقد تمت دراسة ھذا التأثیر على نوعین محتلفین من الخلایا السرطانیة (سرطان البروستاتا و سرطان عنق الرحم(
و قد أثبت فى ھذا الجزء أن الديبينزازيبين حافظ على حساسیة الخلایا السرطانیة لعقار السیسبلاتین و یتمثل ذلك في عدم تغيير ملحوظ في قیمة التركیز المثبط ٥۰ للسیسبلاتین في الخلایا السرطانیة الخاضعة للإختبار.
تم تقسيم الجرذان إلى سبعة مجموعات على النحو التالي:
الجزء الثاني: دراسة أولية لتحديد الجرعة الأكثر فاعلية من ديبينزازيبين على السمية الكلوية الناجمة عن عقار سسبلاتين
المجموعة الأولى: المجموعة الضابطة و قد تم حقن الجرذان بخلیط من الدیمیثیل سالفوكسید و زيت الذرة بنسبة (9:1) عن طريق الغشاء البريتونى (كمذيب للديبينزازيبين)، مرة یومیا لمدة 12 يوم.
المجموعة الثانية: تم حقن الجرذان بالمذيبات فقط عن طريق الغشاء البريتونى، يوميا لمدة 7 أيام ثم حقنها في اليوم الثامن بعقار السيسبلاتين عن طريق الغشاء البريتونى بجرعة منفردة مقدارها 7 ميلليجرام/كجم من وزن الجسم.
المجموعات الثالثة و الرابعة و الخامسة و السادسة: تم حقنها أربع جرعات مختلفة من ديبينزازيبين ( 0.25 ، 0.5 ،1 ،2 ميلليجرام /كجم) عن طريق الغشاء البريتونى، يوميا لمدة 7 أيام متتالية مع جرعة منفردة من عقار السيسبلاتين عن طريق الغشاء البريتونى فى اليوم الثامن ثم حقنها بالديبينزازيبين عن طريق الغشاء البريتونى، يومياً و حتى اليوم الثانى عشر.
المجموعة السابعة: تم حقن الجرذان بالديبينزازيبين فقط (2 ميلليجرام /كجم) عن طريق الغشاء البريتونى، يوميا لمدة 12 يوم.
وقد أظهرت هذه الدراسة أن جرعة الديبينزازيبين الأكثر فاعلية لحماية إصابة الكلى الحادة عن عقار السيسبلاتين هي 2 (ميلليجرام /كجم) لما كان لها من أثر واضح في تقليل وزن الكلى النسبي و تقليل مستوى الكرياتين في الدم وتقليل مستوى اليوريا و كذلك إستعادة بنية الخلايا الطبيعية. بناءً على هذه النتائج، تم إستخدام جرعة ال 2 (ميلليجرام /كجم) من الديبينزازيبين لدراسة الآليات المحتملة وراء هذا التأثير.
الجزء الثالث: دراسة الآليات الممكنة الكامنة وراء هذا التأثير، لا سيما آثارها على عوامل الأكسدة، والإلتهاب وموت الخلايا المبرمج ومسار النوتش
تم تقسيم الجرذان إلى أربعة مجموعات على النحو التالي:
المجموعة الأولى: المجموعة الضابطة و قد تم حقن الجرذان خلیط من الدیمیثیل سالفوكسید و زيت الذرة بنسبة (9:1) عن طريق الغشاء البريتونى (كمذيب للديبينزازيبين)، مرة یومیا لمدة 12 يوم.
المجموعة الثانية: تم حقن الجرذان بالمذيبات فقط عن طريق الغشاء البريتونى، يوميا لمدة 7 أيام ثم حقنها في اليوم الثامن بعقار السيسبلاتين عن طريق الغشاء البريتونى بجرعة منفردة مقدارها 7 ميلليجرام/كجم من وزن الجسم.
المجموعة الثالثة: تم حقن الجرذان بدواء ديبينزازيبين (2ميلليجرام /كجم) عن طريق الغشاء البريتونى، يوميا لمدة 7 أيام متتالية مع جرعة منفردة من عقار السيسبلاتين عن طريق الغشاء البريتونى فى اليوم الثامن ثم حقنها من الديبينزازيبين عن طريق الغشاء البريتونى، يومياً و حتى اليوم الثانى عشر.
المجموعة الرابعة: تم حقن الجرذان بالديبينزازيبين فقط (2 ميلليجرام /كجم) عن طريق الغشاء البريتونى، يوميا لمدة 12 يوم.
و قد تم قياس المؤشرات التالية:
1- تقييم دلالات تسمم الكلى:
• وزن الجسم
• وزن الكلى النسبي (الوزن الكلى / وزن الجسم الكلي) × 100
• معدل الوفيات
• مستوى اليوريا نيتروجين فى الدم
• مستوى الكرياتين في الدم
2- الفحص الباثولوجى:
• صبغة الهيماتوكسلين والإيوسين للفحص الروتينى النسيجى.
3- تقييم دلالات الأكسدة:
• مستوى الجلوتاثيون المختزل فى الأنسجة
• مستوى المالونادايالدهيد فى الأنسجة
4- أنزيمات مضادة للأكسدة:
• مستوى نشاط الكاتاليز في أنسجة الكلى
5- تقييم دلالات الإلتهاب:
• مستوى انترليوكين-1 بيتا فى الأنسجة
• مستوى معامل نخر الورم – الفا فى الأنسجة
• مستوى معامل النووي كابا – ب في الأنسجة
6- تقييم موت الخلايا المبرمج:
• مستوى نشاط كاسبيز-3
7- تقييم مؤشرات مسار النوتش:
• مستوى النوتش -1 فى الأنسجة
• مستوى هيس- 1 فى الأنسجة
و يمكن تلخيص نتائج الدراسة الآلية على النحو التالي:
1- نجح الديبينزازيبين فى تثبيط الإرتفاع المحدث فى كل مؤشرات السمية الكلوية التي يسببها السيسبلاتين حيث خفض بشكل كبير من معدل الوفيات، مستوى الكرياتين في الدم، يوريا النيتروجين فى الدم والوزن الكلى النسبي وكذلك الحفاظ على وزن الجسم الكلي للحيوانات المعالجة.
2- النتائج النسيجية أكدت النتائج التغييرات التى يسببها السيسبلاتين فى نسيج الكلى . ومع ذلك، المعالجة السابقة من 2ميلليجرام /كجم ديبينزازيبين قللت بشكل ملحوظ من تدهور وموت الخلايا التي يسببها السيسبلاتين، حيث لوحظ فقط احتقان معتدل في الأوعية الدموية والخصلات الكبيبي.
3- السيسبلاتين أحدث إنخفاضاً كبيراً في نشاط الإنزيم المضاد للأكسدة (الكاتاليز)، وتقليل كبيرفي الجلوتاثيون المختزل وكذلك إرتفاع في مستوى بيروكسيد الدهون في الأنسجة الكلوية. تم تحسين هذه الآثار بشكل ملحوظ مع المجموعة المعالجة سابقا بالديبينزازيبين.
4- أظهرت المجموعة المعالجة بالسيسبلاتين زيادة ملحوظة من السيتوكينات الموالية للإلتهابات مثل إنترليوكين- بيتا، معامل نخر الورم - الفا، معامل النووي كابا - ب، و هذا التأثير إنعكس فى المجموعات السابقة المعالجة بالديبينزازيبين.
5- المجموعة المعالجة مسبقاً بالديبنزازيبين أظهرت تقلص إلى حد كبير فى موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيسبلاتين حيث إنخفضت مستويات نشاط من كاسبيز- 3 في الجرذان المعالجة مسبقاً بديبينزازيبين بالمقارنة مع مجموعة السيسبلاتين.
6- أظهرت مجموعة السيسبلاتين إرتفاعاً كبيراً في علامات مسار النوتش مثل نوتش-1 و هيس-1. بينما المجموعة المعالجة بمثبط الجاما سيكريتيز ، ديبنزازيبين، أعادت مسار النوتش الي مستوياتها الطبيعية في الأنسجة الكلوية.
في ضوء جميع النتائج السابقة، كانت هذه الدراسة أول دراسة للكشف عن أن مثبط مسار النوتش، الديبنزازيبين، يمكن أن يخفف من الإصابة الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين. و أن المعالجة المسبقة من الديبنزازيبين حافظت على حساسية الخلايا السرطانية لعقار السيسبلاتين. وعلاوةً على ذلك، الديبنزازيبين إستطاع تخفيف التغيرات النسيجية، والإجهاد التأكسدي، والإلتهاب، والموت الخلايا المبرمج و نشاط مسار النوتش التي يسببهما السيسبلاتين. هذه النتائج تشير إلى أن إستخدام الديبنزازيبين قد يكون عاملاً واعداً لتحسين المؤشر العلاجي للسيسبلاتين. وعلاوةً على ذلك، كانت هذه الدراسة الأولى لتقييم الدور المحتمل لمسار النوتش في السمية الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين. وهذا يمهد الطريق لمزيد من التحقيقات الآلية. أيضا، فمن المثير للإهتمام محاولة إكتشاف مثبطات نوتش أخرى لخصائصها في الحماية الكلوية المحتملة في دراسات مستقبلية.