الفهرس 
introductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 193 |  |  |
| | | from | 193 | | |
Abstract
الترقيم الإشعاعي لبعض روابط مستقبلات الدوبامين كنماذج لتصوير المخ
تصوير المخ هو وسيله تمكن العلماء والأطباء من رؤيه ومراقبه أجزاء المخ و هو ما يمكنهم من تشخيص و متابعه أي تغير غير طبيعي في المخ. إن قياس تدفق الدم الدماغي بواسطه التصوير المقطعي أحادي الفوتون يمثل أكثر طرق تصوير المخ الوظيفي شيوعا و أكثرها إستخداما في الممارسه الإكلينيكيه. تصويرالمخ المقطعي أحادي الفوتون(SPECT) يستخدم حاليا في التشخيص، وتقييم التشخيص، وتقييم الاستجابة للعلاج، والكشف عن الأنسجة القابلة للحياة الحميدة أو الخبيثة، واختيار العلاج الدوائي أو الجراحي، وخصوصا في اصابات الرأس، وأورام الدماغ الخبيثة، والأمراض القلبية الوعائية، واضطرابات الحركة، والخرف، والصرع. يستمر البحث عن المركب الصيدلاني المشع الأمثل والذي له إمتصاص عالي في المخ وإستقرار جيد في الجسم الحي وفي المختبر كخطوة أولى يمكن الاعتماد عليها لتصوير المخ الوظيفي.
و من الاهمية إن أختيار النظير المشع المناسب لاستخدامه في تحضير المركب الصيدلاني المشع هام لأن النظير المشع يجب أن تكون فتره عمر النصف له مناسبة لتجنب تعرض المريض الغير مبرر والضار للإشعاع ويجب أيضا أن تكون طاقه الفوتون له مناسبة داخل حدود كاميرا التصوير الجاميه. لذلك فإن أكثرنظيرين مشعين يوفيان هذه الإحتياجات هما التكنيسيوم-99 م و يود-123. إختيار أيا منهما يعتمد علي شكل المركب المراد ترقيمه.
تهدف هذه الدراسه إلي الوصول الي مركبات صيدلانية مشعة فعالة ومتخصصة لاستخدامها في التصوير الغير جراحي للمخ وهم الروبينيرول, الاتوبريد والبروكلوربرازين. وارتكز البحث على دراسة عوامل التفاعل الكيميائى التى تؤدى لترقيمهم بنجاح بإستخدام يود 125أوالتكنيسيوم-99 م و كذالك تزيد نسبة أنتاجية المركب المشع. و أمتدت الدراسة الي متابعة و دراسه التوزيع الحيوي للمركبات المختلقة بالأضافة إلي دراسة حجب مستقبلات الدوبامين داخل مخ الفئران.
• وتنقسم هذه الرسالة إلي فصلين:
الفصل الأول
تحضير وتقييم بيولوجي للروبينيرول والايتوبريد المرقمين بالتكنيسيوم-99م المشع كنماذج لمركبات صيدلية مشعة لتصوير المخ
الفصل الثاني
تحضير وتقييم بيولوجي للبروكلوربرازين المرقم باليود المشع كنموذج لمركب صيدلي مشع لتصوير المخ
الفصل الأول
تحضير وتقييم بيولوجي للروبينيرول والايتوبريد المرقمين بالتكنيسيوم-99م المشع كنماذج لمركبات صيدلية مشعة لتصوير المخ
يشتمل هذا الفصل علي ترقيم الروبينيرول والايتوبريد بالتيكنسيوم-99م المشع. كما تم القيام بدراسة العوامل التي تؤثرعلى نسبة عائد الترقيم الإشعاعية من المواد المشعة وتحديد درجة النقاء الراديوكيميائية للمركبات الناتجه وكذلك والتقييم البيولوجي للمركبات الصيدلانية الناتجة داخل مخ الفئران, كما يشمل دراسه حجب مستقبلات الدوبامين.
طريقه الترقيم
تم ترقيم الروبينيرول والايتوبريد بإستخدام التكنيسيوم-99م بالطريقة المباشرة في قارورة مفرغة تحت تأثيرغازالنيتروجين. وتم من خلال البحث دراسة تأثيرعوامل التفاعل المختلفة مثل: كميات المركبات الكيميائية ، تأثير الأس الهيدروجينى لوسط التفاعل بإستخدام محاليل ذات أس هيدروجيني مختلف , كمية العامل المختزل ، درجات حراره مختلفة و الزمن المناسب للتفاعل .
إستنادا الى النتائج يمكن إستخلاص الأتي :
الروبينيرول يمكن ترقيمه بإستخدام التيكنيسيوم-99م. تم الحصول على أعلى عائد ترقيم 92.3% عندما يكون الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل يساوي7 وكما أظهرت التجارب أن أنسب كمية من الروبينيرول للحصول على أعلى عائد مرقم هى300 ميكروجرام ,و ان كميه العامل المختزل ” القصديرالثنائى ” هي20 ميكروجرام مع انتظار مدة التفاعل التي كانت 15 دقيقه عند حراره الغرفة.
بدراسة ثبات المركب المرقم معمليا وجد أنه يمكن تحديد الوقت المناسب لحقن هذه المركبات لتجنب تكوين مواد غير مرغوبه بها ناتجه عن تكسير المركبات المرقمة إشعاعيا حيث أن هذه المواد الغير مرغوبة قد تتجمع في عضو آخر غير العضو المستهدف. وقد أظهرت النتائج أنه مستقر معمليا ومناسب للحقن لمده6 ساعه بعد الترقيم .
ووجد من خلال دراسه التوزيع الحيوي للتيكنيسيوم99م-روبينيرول في الفئران عند أوقات مختلفه بعد الحقن. النتائج الأتية :
تركيزه في المخ هو 4.8 % من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج عند 30 دقيقه بعد الحقن , التي وصلت الي2.3% من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج عند 120 دقيقه بعد الحقن , و بالمقارنه بالمركبات الصيدلانية المشعة المستخدمة لتصوير المخ مثل تيكنيسيوم99م-HMPAO الذي يصل المخ بنسبه2.25% من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج نري ان التكنيسيوم 99م-روبينيرول يتركز في المخ بنسبه اعلي مع ميزتة بالثبات المعملي الاطول من تلك المركبات.
تركيزه في الكبد هو 24.8 % من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج عند 10 دقائق بعد الحقن مما يعطي برهانا علي انه يتم التخلص منه عن طريق الكبد.
و بدراسه حجب لمستقبلات الدوبامين بحقن روبينيرول غير المشع قبل حقن المركب المشع في فأر التجارب, وجد ان نسبه تركيز الروبينيرول المشع قل ليصل الي0.26% من الجرعه الاشعاعية المعطاه لكل جرام من النسيج و هذا دليل علي ان التكنيسيوم-99م-روبينيرول له ربط انتقائي لمستقبلات الدوبامين.
الايتوبرايد تم ترقيمه بإستخدام التيكنيسيوم-99م بواسطة عاملين مختزلين مختلفين وهما:
القصديرالثنائى: تم الحصول على أعلى عائد ترقيم 76% عندما يكون الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل يساوي5 وكما أظهرت التجارب أن أنسب كمية من الايتوبريد للحصول على أعلى عائد مرقم هى500 ميكروجرام ,و ان كميه العامل المختزل ” القصديرالثنائى ” هي30 ميكروجرام مع انتظار مده التفاعل التي بلغت 30 دقيقه عند حراره الغرفة.
بوروهيدريد الصوديوم تم الحصول على أعلى عائد ترقيم 98% عندما يكون الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل يساوي9 وكما أظهرت التجارب أن أنسب كمية من الايتوبريد للحصول على أعلى عائد مرقم هى150 ميكروجرام ,و ان كميه العامل المختزل ” بورو هيدريد الصوديوم ” هي45 مليجرام مع انتظار مده التفاعل التي كانت 30 دقيقه عند حراره 60 درجة مئوية.
بدراسة ثبات المركب المرقم معمليا وجد أنة يمكن تحديد الوقت المناسب لحقن هذه المركبات لتجنب تكوين مواد غير مرغوبه بها ناتجه عن تكسير المركبات المرقمه إشعاعيا حيث أن هذه المواد الغير مرغوبه قد تتجمع في عضو آخر غير العضو المستهدف. أظهرت النتائج أنه مستقر معمليا ومناسب للحقن لمده 6 ساعات بعد الترقيم .
ووجد من خلال دراسه التوزيع الحيوي للتيكنيسيوم99م-ايتوبرايد في الفئران عند أوقات مختلفه بعد الحقن. ان:
تركيزه في المخ هو 1.2% من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج عند 15 دقيقه بعد الحقن .
تركيزه في الكلي هو 21.6 % من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج مما يعطي برهان علي انه يتم التخلص منه عن طريق الكلي.
و بدراسه حجب لمستقبلات الدوبامين باحقن ايتوبرايد غير المشع قبل حقن المركب المشع في فأر التجارب, وجد ان نسبه تركيز الايتوبرايد المشع قل ليصل الي0.16% من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج و هذا دليل علي ان التكنيسيوم-99م-ايتوبرايد له ربط انتقائي لمستقبلات الدوبامين.
الفصل الثاني
تحضير وتقييم بيولوجي للبروكلوربرازين المرقم باليود المشع كنموذج لمركب صيدلي مشع لتصوير المخ
يشتمل هذا القسم علي ترقيم البروكلوربرازين باليود-125المشع , دراسه العوامل المؤثره علي نسبة عائد الترقيم, تحديد درجه النقاء الراديوكيميائية للمركبات الناتجه, التقييم البيولوجي داخل الفئران للمركب الصيدلي الناتج, كما يشمل دراسه حجب مستقبلات الدوبامين.
طريقه الترقيم
تم ترقيم البروكلوربرازين بإستخدام محلول يود-125 بالطريقة المباشرة. وتم من خلال البحث دراسة تأثيرعوامل التفاعل المختلفة مثل: كميات المركبات الكيميائية ، تأثير الأس الهيدروجينى لوسط التفاعل بإستخدام محاليل ذات أس هيدروجيني مختلف , كمية العامل المؤكسد ”الكلورو أمين-ت”، درجات حراره مختلفة و الزمن المناسب للتفاعل وتم ايقاف التفاعل بإستخدام بيروكبريتيت الصوديوم.
البروكلوربرازين يمكن ترقيمه بإستخدام يود-125. تم الحصول على أعلى عائد ترقيم 97% عندما يكون الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل يساوي4 وكما أظهرت التجارب أن أنسب كمية من البروكلوربرازين للحصول على أعلى عائد مرقم هى150 ميكروجرام ,و ان كميه العامل المؤكسد ”الكلورو أمين-ت” هي30 ميكروجرام مع انتظار مده التفاعل التي بلغت 30 دقيقه عند حراره الغرفة.
بدراسة ثبات المركب المرقم معمليا وجد أنه يمكن تحديد الوقت المناسب لحقن هذه المركبات لتجنب تكوين مواد غير مرغوب فيها ناتجه عن تكسير المركبات المرقمه إشعاعيا حيث أن هذه المواد الغير مرغوبه قد تتجمع في عضو آخر غير العضو المستهدف. و أظهرت النتائج أنه مستقر معمليا ومناسب للحقن لمده 24 ساعه بعد الترقيم .
ووجد من خلال دراسه التوزيع الحيوي للبروكلوربرازين-يود125 المشع في الفئران عند أوقات مختلفه بعد الحقن. النتائج الأتية :
تركيزه في المخ هو 2.84% من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج عند 15 دقيقه بعد الحقن , اللتي وصلت الي1.49% من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج عند 120 دقيقه بعد الحقن.
تركيزه في الكلي هو 19.8 % من الجرعه الاشعاعيه المعطاه لكل جرام من النسيج مما يعطي برهانا علي انه يتم التخلص منه عن طريق الكلي.
و بدراسه حجب مستقبلات الدوبامين باحقن بروكلوربرازين غير المشع قبل حقن المركب المشع في فار التجارب, وجد ان نسبه تركيز البروكلوربرازين المشع قل ليصل الي0.27% من الجرعه الاشعاعية المعطاه لكل جرام من النسيج و هذا دليل علي ان البروكلوربرازين-يود125 له ربط انتقائي لمستقبلات الدوبامين
لذلك ترشح النتائج السالف ذكرها ان كل من الروبينيرول- تكنيسيوم99م ,الايتوبرايد- تكنيسيوم99م و البروكلوربرازين- يود125 كمركبات صيدلانية مشعة جديدة مناسبة لتصوير المخ لما تميزت به من ثبات واضح خلال فترة التحضير و التصوير مقارنة بالمركبات المشعة المتوافرة بالاسواق .
وانتهت الدراسة الى إستخلاص أن تفاعل النظير المشع المستخدم لترقيم الدواء الصيدلي و نسبة العائد المشع الناتج عن التفاعل يعتمد بشكل واضح على ضبط عوامل التفاعل المختلفة .