الفهرس 
Introduction
Incidence of Chemotherapy Induced Mucositis in PediatricsOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 114 |  |  |
| | | from | 114 | | |
Abstract
9 Arabic Summary
تقييم فعالية عقار ل- الجلوتامين في السيطرة على قرح الغشاء المخاطي بالفم الناتج عن العلاج الكيميائي في الأطفال المرضى بالسرطان
أهداف البحث:
• تقييم فاعلية استخدام عقارل- جلوتامين من وجهة نظر أقتصاديات الدواء؛ وتاثير أستخدامه على مدة العلاج في المستشفيات و التكلفة الإجمالية للعلاج.
• تقييم فعالية ل-الجلوتامين الوريدى لتخفيف أعراض وعلامات التهاب الغشاءالمخاطي المبطن للفم من الدرجة الثالثةأوالرابعة المصاحب للعلاج الكيميائي.
• تقييم تحمل الأوعية الدموية: هل من الآمن أعطاء الجلوتامين الموجود فى صورة ثنائية الببتيد بتركيز عالي للمريض في وريد خارجى حيث أن الأوردة المركزية ليست في متناول اليد دائما ؟
• رصد سمية ل- الجلوتامين: هل للجلوتامين الموجود فى صورة ثنائي الببتيد أن يعطى بأمان للمرضى المصابين بالسرطان ذوي أمراض أخرى باستخدام جرعة 0,3 جرام / كجم من وزن الجسم دون التأثير على وظائف الكلى أو الكبد ؟
مقدمة:
مئات من الأطفال في المعهد القومى للأورام يتم تشخيصهم بالأورام الخبيثة سنويا (الدموية خصوصا) حيث يتم علاجهم بجرعة عالية من العلاج الكيميائي . هذا العلاج الكيميائي فعال في تدمير الاورام فهو يستهدف معظم الأنسجة التى تنمو بسرعة و يتضمن آلية لتحقيق اختلال فى الحمض النووي للخلية أو التدخل في عملية التمثيل الغذائي اللازمة لسرعة تقسيم الخلايا. ولكن بينما يتم استهداف الخلايا السرطانية بشكل انتقائي بواسطة العلاج المضاد للسرطان ،تكون معظم الأنسجة التى تنمو بسرعة أيضا عرضة لهذه التأثيرات.
من المعروف أن الأغشية المخاطية المبطنة للجهازالهضمي واحدة من أسرع معدلات انقسام الخلايا في أنسجة الجسم ، و هى الموقع الرئيسي للسمية الناتجة عن أنظمة العلاج المضادة للسرطان. التهاب الغشاء المخاطي هو التهاب مخاطية الشدق التي تتراوح ما بين احمرار إلى تقرحات شديدة، و يؤثر على الخلايا المنقسمة بسرعة؛ فالأغشية المخاطية بطول الجهاز الهضمي (الفم و الحلق و المعدة و الأمعاء، و صولا الى المستقيم و الشرج)، هذه الخلايا عادة ما يكون لها فترة حياة قصيرة من 3 إلى 4 أيام.
العلاج المضاد للسرطان قد يتسبب فى تدمير هذه الخلايا بسرعة إذا لم يتم استبدالها على الفور تبدأ عملية الالتهاب التي تخلق تقرحات تحدث في حوالي 40 ٪ من المرضى و أكثر من 70 ٪ من مرضى زرع النخاع العظمى نتيجة مضاعفات العلاج . بشكل عام حوالي 18-20 ٪ من مرضى التهاب الغشاء المخاطي في المرحلة الأولى من العلاج الكيميائي، والمرضى ذو السن الأصغر يبدو أن لديهم مخاطر أكبر ناجمة عن العلاج الكيميائي و هذا يرجع إلى زيادة معدل إنقسامية الخلايا.
المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي قد تتطور لديهم أعراض التهاب الغشاء المخاطي في أقرب وقت بعد ثلاثة أيام من العلاج. يمكن تقسيم الفيزيولوجيا المرضية لالتهاب الغشاء المخاطي لخمسة مراحل؛ بما في ذلك مرحلة البدء، مرحلة تخليق الرسالة، ثم مرحلة التضخيم ، يتبعها مرحلةالتقرح ، و أخيرا مرحلة الشفاء. السيتوكينات المختلفة هي المسؤولة عن مختلف المراحل. تحدث مرحلة البدء بسبب إنتاج الجذور الحرة الناتجة عن العلاج الكيميائي أو العلاج الأشعاعى، اللذان يتلفان الحمض النووي للخلايا. هذا يتسبب في إنتاج عوامل النسخ فى الخلية مثل: (عامل النوية كابا بيتا) ( NF κB)، و التي تحفز افراز السيتوكينات الالتهابية، معلنا بداية مرحلة التقرح. السيتوكينات الالتهابية الرئيسية هي (الانترليوكن ألفا واحد) و(عامل موت الورم TNF ألفا)؛ و هى المعنية بالتهاب الغشاء المخاطي منتقلة من مرحلة إلى أخرى. الشروع فى التقرح عادة ما يستغرق من خمسة الى ثمانية أيام، وتستمر هذة الحالة لمدة من أسبوع الى أربعة عشرة يوما. نهاية بمرحلة الشفاء، حيث تنجذب الخلايا الظهارية في موقع القرحة وتبدأ في إعادة الاندمال بتشكيل النسيج الخارجى من القرحة .
أعراض التهاب الغشاء المخاطي تختلف بداية من الاحساس بالألم والانزعاج لعدم القدرة على تحمل الطعام أو السوائل. التهاب الغشاء المخاطي قد يحد أيضا من قدرة المريض على تحمل العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي سواء بسواء. التهاب الغشاء المخاطي في الفم يمثل عامل خطر كبير للأطفال ذوى المناعة الضعيفة مثل عدوى الدم حين يصاب عشرون الى خمسون بالمائة من النسبة السابقة بتسمم دموى. بالإضافة إلى ذلك، يمثل وجود التهاب الغشاء المخاطي عواقب أخرى مثل انقطاع العلاج المضاد للورم، أو وجود قيود في الجرعة، و انخفاض مستوى المعيشة ، فضلا عن الزيادة في تكاليف العلاج و الإقامة في المستشفى. ولذلك فمن المهم للغاية أن يتم مكافحة التهاب الغشاء المخاطي كلما أمكن ذلك، أو على الأقل الحد والسيطرة على مضاعفاته المحتملة.
أحد العلاجات الحديثة لألتهابات الغشاء المخاطى المبطن للفم هو ل-جلوتامين الذي يعتمد على تعويض نقص الجلوتامين الذي أنتجه السرطان وتفاقم بسبب الآثار السامة للعلاج الكيماوي. ل-جلوتامين يعتبر حمض أميني غير أساسى، وإن كان له أدوار البيوكيميائية عديدة. فهو مصدر الطاقة المفضل للخلايا سريعة الانقسام مثل الخلايا اللمفاوية و المعوية، و الخلايا الخبيثة في حين يدخل أيضا بصورة غير مباشرة في تنظيم عملية تخليق البروتين. ل-جلوتامين يساعد أيضا فى تخليق الحمض النووي و الجلوتاثيون. فهو بهذا يشكل مصدرا أساسيا للطاقة اللازمة لصيانة و تعويض الجهاز الهضمي؛ حيث يعمل على حماية البنية النسيجية في الجهاز الهضمي.
الأن يعتبر ل-جلوتامين من الأحماض الأمينية الأساسية في المرضى المصابين بأمراض خطيرة. الدراسات تشير إلى أنه قد يكون إلزاميا في المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي و العلاج الإشعاعي، حيث أن كلاهما يسبب الضرر للخلايا المخاطية المعوية و الغشاء المخاطي للفم، أو التهاب الأمعاء.
كما أنه ظهرأن ل-جلوتامين ليس دوره فقط إبقاء خلايا صحية خالية من الآثار الجانبية للعلاج ،لكنه قد يعزز أيضا أستجابة الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي. و قد أظهرت دراسات أخرى أيضا أن ل-جلوتامين لا يؤثرعلى زيادة نمو الورم، بل هو قد يضاد نمو الورم عن طريق دعم إنتاج الجلوتاثيون، وزيادة الوظيفة المناعية عبرنشاط الخلية القاتلة الطبيعية (NK).
الجلوتامين يجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للإشعاع و العلاج الكيميائي من خلال خفض مستويات الجلوتاثيون داخلها. في الوقت نفسه الجلوتامين يعيد المستويات المنخفضة لاستضافة الجلوتاثيون في الأنسجة الطبيعية، مما يسفر عن انخفاض معدلات الاعتلال والوفيات المرتبطة بالسرطان وعلاجه.
فى هذا البحث درسنا دور عقار ل- جلوتامين الوريدى فى علاج التهاب الغشاء المخاطي المبطن للفم بعد جرعات العلاج الكيميائى العالية فى الأطفال المصابين باللوكيميا الميلودية الحادة أوالليمفوما الغيرهودجكين.
طريقة البحث:
قمنا ببحث مستقبلى للتأكد من مدى فاعلية و أمان عقار ل- جلوتامين فى علاج التهاب الغشاء المخاطي للفم بعد جرعات العلاج الكيميائى العالية فى ستين مريض مصابين باللوكيميا الحادة أو الليمفوما و يعانون من التهاب الغشاء المخاطي من الدرجة الثالثة أو الرابعة تم تقييمهم من قبل باستخدام التقييم الخاص بمنظمة الصحة العالمية. الحالات قسمت لمجموعتين وفقا لتقنية توزيع التكيف العشوائي؛ الأولى: عولجت بأدوية علاج التهاب الغشاء المخاطي التقليدية أما المجموعة الثانية عولجت بنفس الطريقة علاوة على ذلك عقار ل-جلوتامين بجرعة 0.3جم / كجم وريد يوميا حتى الشفاء من الألتهاب.
و قد تم عمل نموذج أستبيانى على الأطفال المشاركين فى الدراسة’ تم فيه أحصاء عدد أيام الأستشفاء والحاجة الى مسكنات الألم ’ و مدى تطور أعراض وعلامات التهاب الغشاء المخاطى تبعا لمرور الوقت.
نتائج البحث:
فترة الاستشفاء كانت أقل بنسبة أربعة أيام ونصف للمرضى الذين تلقوا عقارل- جلوتامين؛ و قلت التكلفة الإجمالية للعلاج بنسبة 42 ٪؛ فى حين انخفض الأحساس بالألم نتيجة قرح الفم الى سبعة أيام بعد ان كان 11 يوم لأولئك الذين تلقوا العلاج التقليدي فقط؛ فى حين لم تسجل أعراض جانبية متعلقة بالعلاج.
توصيات البحث:
• استخدام ل- جلوتامين يمكن من تقليل فترة العلاج في المستشفيات ويقلل أيضا التكلفة الإجمالية للعلاج عندما يعطى لللأطفال لمرضى السرطان الذين يعانون من التهاب الغشاء المخاطي الفم بسبب جرعة عالية من العلاج الكيميائي.
• تظهر فعالية الجلوتامين عندما يستخدم في تخفيف أعراض و علامات التهابات الغشاء المخاطي للفم و من الدرجة الثالثة أو الرابعة بسبب العلاج الكيميائي .
• يمكن أن يستخدم الجلوتامين بسلام عبر الأوردة الخارجية بتركيز معين بمعدل ضخ عالية ’ ولم يتم ملاحظة أي علامات تدل على التهاب الوريد الخثاري أو أي أضرار أخرى فى الأوردة.
• لم تظهر أي علامات سميةعلى وظائف الكلى أو الكبد فى حالة استخدام الجلوتامين بجرعة من 0.3 جم / كجم من وزن الجسم.
كما نوصي إطلاق تجارب سريرية أخرى:
• حول الدراسة نفسها ولكن مع عدد أكبر من المرضى و تشمل أنواعا أخرى من السرطان مثل الأورام الصلبة للتأكد من فعالية ل-الجلوتامين لعلاج أو الوقاية من التهاب الغشاء المخاطي التي تسببها جرعات عالية من العلاج الكيميائي أو الأشعاع.
• دور ل- جلوتامين فى الوقاية من الاصابة بالتهاب الغشاء المخاطي المبطن للفم والأمعاء.
• التجارب السريرية و فيها متابعة على المدى الطويل للكشف عن أي اختلافات في معدلات الشفاء التام و معدل استجابة الورم في مرضى السرطان الذين يعالجون بالجلوتامين، حيث يفترض كما فى بعض الأدلة أن الجلوتامين قد يقلل نمو الورم عن طريق العديد من الآليات’ و أن الجلوتامين قد يؤدي إلى تحسين المؤشرات العلاجية من الاشعاع و العلاج الكيميائى.