الفهرس 
INTRODUCTION
Glucocorticoid receptor heterogeneity and actionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 32 |  |  |
| | | from | 32 | | |
Abstract
هشاشة العظام الناجمة عن الكورتيزون
جلايكورتيكود(glucocorticoid) هي فئة من الهرمونات الستيرويدية التي تربط بمستقبلات جلايكورتيكود(glucocorticoid receptor) ، هي موجودة في كل خلية حيوان فقاري تقريبا. اسم جلايكورتيكود (الجلوكوز + القشرة الستيرويد ) مستمد من دورها في تنظيم عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز ، التوليف في قشرة الغدة الكظرية ، والتركيب الستيرويدي .
على الرغم من أنها تعتبرمن الأدوية القديمة حيث تم اكتشافها في وقت مبكر من القرن 20 ، لكنها لا تزال تستخدم في الطب الحديث بسبب خصائصها القوية المضادة للالتهابات. وقد عرضت التقارير الأولى عن آثار الكورتيزول على النسيج العظمي من قبل كوشينغ في 1932 . تم عزل الكورتيزون في 1936-1940 والكورتيزول في 1939.
أدى تطور في تركيب مشتقات هذه المركبات ، مع آثار كابتة للمناعة ومضادة للالتهابات أقوى بكثير ولكن مع آثار جانبية اقل ، لتطبيقها الواسع في علاج العديد من الأمراض ، بما في ذلك امراض نقص المناعة، الامرض الروماتزمية ، امراض الجهاز الهضمى، الاورام، وفي حالات زرع الأعضاء.
ويرتبط استخدام جلايكورتيكود (glucocorticoid) مع مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية الأيضية ، مثل مقاومة الانسولين وارتفاع ضغط الدم ، والزرق ، وهشاشة العظام. مرض هشاشة العظام الذى يسبب أثناء العلاج بالجلايكورتيكود (Glucocorticoids induced osteoporosis) طويل الأجل هو واحد من الآثار الجانبية الأكثر تدميرا بسبب فقدان العظام الذى لا رجعة فيه و بسبب مظاهره الطبية مثل كسور العمود الفقري.
المرضى الذين تلقوا جلايكورتيكود (glucocorticoid) لفترة أطول من ستة أشهر، نسبة حدوث هشاشة العظام التي يسببها الجلايكورتيكود (Glucocorticoids induced osteoporosis) 50٪. ثلث إلى نصف مستخدمي الجلايكورتيكود على المدى الطويل عرضة لحدوث الكسور.
(NOF ) مؤسسة ترقق العظام الوطنية تعرف مرض هشاشة العظام بأنه مرض يتميز بانخفاض كتلة العظام و تدهور هيكلي للأنسجة العظام التي تؤدي إلى هشاشة العظام و زيادة الحساسية للكسور (وخاصة في الورك ، العمود الفقري ، والرسغ ، على الرغم من أن أي عظم يمكن أن يتأثر.
وتعرف منظمة الصحة العالمية (WHO) هشاشة العظام بانه مرض الهيكل العظمي النظامي الذي يتميز بانخفاض كتلة العظام و تدهور التركيب الدقيق من النسيج العظمي ، مما ترتب عليه زيادة في هشاشة العظام و التعرض للكسور.
هشاشة العظام القشرية التي يسببها الجلايكورتيكود (Glucocorticoids induced osteoporosis) تؤثر في أغالب مناطق الهيكل العظمي التي لديها عظم إسفنجي وفير، مثل العمود الفقري القطني و عظم الفخذ القريبة.
في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام التي يسببها الجلايكورتيكود (Glucocorticoids induced osteoporosis) ، فقدان كثافة المعادن في العظام هو ثنائي الطور. الانخفاض السريع في كثافة المعادن في العظام (BMD ) تبدأ في أول 3 أشهر من استخدام الاستيرويد . يصل الى قمة الخسارة في 6 أشهر. 6-12 ٪ من الخسارة خلال السنة الأولى ، تليها خسارة ثابت أبطأ مع استمرار الاستخدام ( فقدان ما يقرب من 3 ٪ سنويا ) . ومع ذلك، فإن خطر الاصابة بكسور يتصاعد بنسبة تصل إلى 75 ٪ في غضون 3 أشهر الأولى بعد بدء العلاج ، وعادة قبل أن يكون هناك انخفاض كبير في كثافة المعادن في العظام . مما يدل على أن هناك آثار سلبية على العظام التي لم يتم التقاطها بواسطة مقياس كثافة العظام (DEXA).
بعد التوقف عن العلاج بالجلايكورتيكود (glucocorticoid) ، خطر الكسر يعود تدريجيا إلى خط الأساس ، ولكن في كثير من الأحيان جزئيا. المرضى الذين يستخدمون جرعات عالية ( > 1 غرام ) ، فان خطر الكسر يستغرق أكثر من 15 شهرا للعودة إلى خط الأساس.
وقد أظهرت عدة دراسات روابط قوية بين التعرض لجلايكورتيكود (glucocorticoid) و خطر الاصابة بكسور. زيادة في خطر الإصابة بكسور في العمود الفقري والورك يحدث بسرعة بعد بدء العلاج و قد سجل حدوثه مع جرعات صغيرة مثل 2,5-7,5 ملغ من البريدنيزولون يوميا (أي ما يعادل 3,1-9,3 ملغ يوميا من بريدنيزون ). هذا الخطر قد يتعلق بقوة أكبر إلى يومية الاسخدام بدلا من الجرعات التراكمية.
في دراسة الأتراب تمت مقارنة مجموعة من المرضى الذين يعانون من مجموعة متنوعة من الامراض فى الفئة العمرية 18-64 سنة مع العلاج المستمر 10 ملغ يوميا من بريدنيزون لأكثر من 90 يوما ، ، مع مجموعة من كونترول ( دون التعرض للجلايكورتيكود ) . كانت هناك زيادة في كسورالورك بمعامل 7 و العمود الفقري بمعامل 17. وعلاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن زيادة في خطر الاصابة بكسور مع استخدام الجلايكورتيكود المستنشق ، وكذلك مع بديل اليوم و على فترات متقطعة عن طريق الفم.
ومع ذلك ، كان هناك بعض الجدل بشأن الجرعة المرتبطة بزيادة خطر الاصابة بكسور. وقد وجدت بعض الدراسات تظهر انخفاض ملحوظ في كثافة العظام مع جرعات يومية 8.0 ملغ من البريدنيزولون ، أو بريدنيزون < 518,ملغ يوميا .مع عدم وجود اختلاف كبير في الخطر النسبي بين الرجل والمراة.
والهدف من هذه الدراسة هو إعطاء لمحة عامة عن مرض هشاشة العظام التي يسببها العلاج بالجلايكورتيكود (Glucocorticoids induced osteoporosis) ، علم الأمراض، المرضية والعلاج والوقاية .
لوحظ أن وتيرة مرض هشاشة العظام تختلف نظرا لتصاميم الدراسة المختلفة، و عدم وجود تعريف موحد لمرض هشاشة العظام . على نحو مماثل استخدام المبادئ التوجيهية و التوصيات المتاحة للوقاية والعلاج من مرض هشاشة العظام مختلفة ، مما يخلق صعوبات عملية من الآليات التي.
جلايكورتيكود (glucocorticoid) تتحكم في خلايا العظام والتمايز والنشاط و موت الخلايا المبرمج. ويترجم هذا الأثر الأساسي في قلة ماة النسيج البيخلوية بواسطة البانيات ، وضعف تمعدن ماة النسيج البيخلوية ، وزيادة موت خلايا بناء العظم و الخلايا العظمية ، و تطويل العمر الافتراضي لآكلة العظم ، والتي تساهم في المجموع في فقدان العظام.
في السنوات الأخيرة قد لوحظ دورا هاما للمسار RANKL / OPG و إشارات Wnt في الفيزيولوجيا المرضية لمرض هشاشة العظام . وقد تم تحديد بعض من شلالات الإشارات الجزيئية الكامنة وراء هذه الظواهر الخلوية. وأسفرت التحاليل الجزيئية المبذولة لمستقبلات جلايكورتيكود (glucocorticoid receptor) في تطوير منبهات مستقبلات جلايكورتيكود التي تقمع بشكل انتقائي و تنشيط الجينات المستهدفة وينبغي أن يشمل التقييم قياس كثافة المعادن في العظام ، وتقييم المورفولوجي الفقري أو الأفلام العادية للبحث عن كسور العمود الفقري.
فهم المرض هو عنصر مهم جدا في الوقاية من مرض هشاشة العظام ، وخاصة هشاشة العظام بعد الستيرويد (Glucocorticoids induced osteoporosis). وقد تبين أن البرنامج القائم على تحديد المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر ، و التعليم السليم ونظام الرعاية المقررة ادى الى تحسن كبير في معرفة المرض حول ترقق العظام. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت زيادة تركيزات فيتامين D والنشاط البدني أفضل في هؤلاء المرضى.
أدوات جديدة متاحة لتقييم مخاطر كسر العظام لتحديد المرضى الذين يعانون من زيادة خطر كسر العظام بدقة أكثر . أداة تقييم مخاطر الكسر ( FRAX ) يساعد الأطباء والمرضى الحصول على فهم أفضل للمخاطر و أبرزت التجارب السريرية العديد من عوامل الخطر الأخرى. اختبار المعيار الذهبي لهشاشة العظام هو ثنائي الطاقة قياس امتصاص الأشعة السينية (DXA).
فيما يتعلق بالوقاية من مرض هشاشة العظام في مرحلة ما بعد الستيرويد (Glucocorticoids induced osteoporosis)، بالإضافة إلى اتباع نظام غذائي سليم أو الكالسيوم و فيتامين D يمكن أن يعزى دورا كبيرا في النشاط البدني ، والوقاية من السقوط و تقليل جرعة الستيرويد، مع الحفاظ على الفعالة العلاجية . إذا كان ذلك ممكنا ، ينبغي الاستعاضة عن طريق الفم عن طريق وضع شكل آخر من أشكال الإدارة ، على سبيل المثال الاستنشاق . في 91 ٪ من المرضى في المجموعة عالية المخاطر ، وجلبت لتنفيذ العلاج الوقائي عن وجود تحسن في كثافة المعادن في العظام في العمود الفقري أسفل الظهر و عنق الفخذ.
في علاج هشاشة العظام، وينبغي أن ينظر لفعالية التكلفة كعامل مهم جدا. وقد ثبت أن التكلفة العالية نسبيا من البايفوسفونيت هو في مجموعة من المرضى الذين يعانون من مخاطر كسر عالية فعالة من حيث التكلفة. وتشمل هذه المجموعة المرضى المسنين ( الذين يتوقع البقاء على قيد الحياة خمس سنوات على الأقل ) ، والمرضى الأصغر سنا مع الكسور في تاريخهم ، وتلك مع وزن الجسم الصغير، و التهاب المفاصل الروماتويدي أو الذين يستخدمون جرعات عالية من الستيرويد.
وينبغي نصح المريض عند العلاج للحد من خطر الاصابة بكسور ، وتم الموافقة على البايفوسفونيت ( أليندرونات ، ريزدرونت ، وحمض زوليدرونيك ) من قبل ادارة الاغذية والعقاقير لهذه المؤشرات ، وينبغي أن تستمر للفترة التى يحتاج المريض جلايكورتيكود . الميزة المحتملة لهذه الأدوية هو بداية أكثر سرعة لعمل حمض زوليدرونيك بالمقارنة مع البايفوسفونيت عن طريق الفم.
وقد تبين أن مجموعة متنوعة من العوامل مثل منتجات فيتامين D تفعيلها ، الفلوريد، و الكالسيتونين البايفوسفونيت أن تكون فعالة بدرجات متفاوتة في الوقاية والعلاج من مرض هشاشة العظام ، إما عن طريق الحفاظ على أو تحسين كثافة المعادن بالعظام . ومع ذلك ، حتى الآن ، فإن البيانات على الحد من الكسر مع العلاج في مرض هشاشة العظام لا يزال متفرق ، ولكن يبدو البايفوسفونيت لتكون متفوقة والطبقة الواعدة في هذا الصدد.
رصد التقدم المحرز في علاج المريض وتحديد الوقت المناسب لإنهاء مهمة العلاج . ومن شأن الفهم الأعمق لتنظيم بروتينات العظام من قبل لمستقبلات جلايكورتيكود (glucocorticoid receptor) تقدم أهدافا جديدة لعلاجات المستقبل مثل التدخل في مسار WNT أو مراتب و تيسير تقييم العلاجات في المستقبل و فائدتها في الطب الاكلينيكى.